Testosteron – fakty i mity

Testosteron (17β-hydroksy-4-androsten-3-on) pojawił się w użyciu dopingowym pod koniec lat 40’ XX wieku lub na początku lat 50’ XX wieku. Był powszechnie nadużywany w krajach zza żelaznej kurtyny, m.in. 14.25 w NRD, w Bułgarii, Polsce czy Rumunii. W NRD program dopingowy miał swoje początki w latach 60’ XX wieku, wg dostępnych danych pełną parą ruszył w latach 70’ XX wieku.

1. Program badawczy 08
2. Mit 1: Testosteron można bezpieczne stosować w dawkach dopingowych
3. Mit 2: Testosteron odpowiada za pożądanie u mężczyzn
4. Mit 3: Testosteron odpowiada za przyrosty masy
5. Mit 4: Testosteron to eliksir młodości

Program badawczy 08

Określano go jako „program badawczy 08”, a później jako „plan państwowy o tematyce badawczej 14.25”. Wszystko było sklasyfikowane jako ściśle tajne, koordynacja następowała na szczeblu centralnym, a młodym sportowcom mówiono, iż biorą witaminy oraz mają z nikim nie rozmawiać na temat „suplementacji” ani nie zadawać pytań.

Mimo początkowego entuzjazmu okazało się, iż głównie zastosowanie testosteronu obejmuje nielegalne wspomaganie farmakologiczne sportowców. W NRD stosowano głównie testosteron propionate oraz enanthate. Eksperymentowano również z podawaniem testosteronu w sprayu, ale było to mało skuteczne. W użyciu był również egzotyczny preparat zawierający 25 mg propionatu oraz 1000 IU hCG (Testo-Tropin-Ampullen).

Mit 1: Testosteron można bezpieczne stosować w dawkach dopingowych

Mit ma swoje źródło w badaniach naukowych, gdzie podawano np. 1 g testosteronu co 6 lub 12 tygodni. Ok, tam nie stwierdzono znaczących skutków ubocznych, gdyż dawka była za mała. Była to wolno uwalniana forma undecanoate (podnosi on testosteron do maksymalnego poziomu dopiero po 7 dniach i przez 7 tygodni utrzymuje jego poziom w osoczu).

Tymczasem w przypadku najczęściej nadużywanych przez mężczyzn: testosteronu enanthate, propionate, cypionate oraz mieszanek (omnadren, sustanon i inne, pochodzące z czarnego rynku) zwyżka poziomu testosteronu w osoczu występuje już po 24 h! Przykładowo w badaniu z 1990 roku Weinbauer GF i wsp. pojedyncza iniekcja 32,8 mg testosteronu enanthate (tj. 23,6 mg czystego testosteronu) lub 32,7 mg dihydrotestosteronu-enanthate spowodowała wzrost poziomu testosteronu o 400% już po 24 godzinach (w przypadku DHT wzrost wynosił 800%).

W kolejnym badaniu z 2014 roku Niny Garevik i wsp. wzięło udział dwudziestu pięciu młodych mężczyzn, w wieku 27-43 lata. Dostali domięśniowo 500, 250 lub 125 mg długiego testosteronu (enanthate; półtrwanie 10,5 dnia), iniekcję Testovironu. Przed iniekcją stężenie testosteronu we krwi wynosiło 10–30 nmol/L.

Po iniekcji

• 500 mg t. enanthate - już w 4 dniu stężenie testosteronu w surowicy (krwi) wzrosło o 360%, w dniu 14 nadal było podwyższone 39% ponad normę!
• 250 mg t. enanthate, w 4 dniu nastąpił wzrost ilości testosteronu we krwi o 112%
• 125 mg t. enanthate odnotowano wzrost ilości testosteronu we krwi o 91,06% w 4 dniu

Końcowy okres półtrwania dla t. enanthate wynosi ok. 4,5 dnia (a nie jak się powszechnie uważa: 9-10,5 dnia). Końcowy okres półtrwania t. undecanoate przy podaniu iniekcyjnym dawki 1 grama wynosi ponad 20 dni!

Średni czas przebywania leku w ustroju dla:

• testosteronu propionatu wynosi 1,5 dnia
• t. enanthate 8,5 dnia
• undecanoate 34,9 dnia
• buciclate 65,5 dnia

Dawki stosowane w dopingu vs dawki medyczne

Testosterone cypionate:

• W medycynie: 200 mg co 2 tygodnie (np. w hormonalnej terapii zastępczej).
• W dopingu: od 300 mg do 1,5 g tygodniowo (zwykle stosuje się iniekcje domięśniowe co 4-5 dni).

Testosterone undecanoate:

Preparaty doustne

• W medycynie: (doustny preparat na oleju, pod markami: undestor oraz andriol); w Polsce 2-3 tabletki dziennie (80-120 mg => Marek Mędraś, "Leczenie hipogonadyzmu męskiego"), w innych krajach np. Korei spotykało się podawanie nawet 160 mg dziennie.
• W dopingu: w postaci doustnej praktycznie nie stosuje się w dyscyplinach siłowych. Według niektórych doniesień testosteron undecanoate był powszechnie nadużywany przez elitarnych kolarzy w latach 90’ XX wieku i pierwszych latach XXI wieku (np. Lance Armstrong). O andriolu pisał m.in. Tyler Hamilton.

Preparaty iniekcyjne 

• W medycynie: w postaci iniekcji 1 ampułka (4 ml zawierają 1 g testosteronu) co 10-14 tygodni (niektórzy podawali co 6 tygodni jak Nieschlag et al w 1999 r.) ale wiązało się to z większymi skutkami ubocznymi), podobny testosteron jest wytwarzany np. przez Bayer Pharma AG (marka: Nebido, Reandron w Hiszpanii, Reandron 1000 w Australii, Nebid we Włoszech): uwaga w Polsce stosuje się nazwę substancji: undecylan testosteronu.
• W dopingu: w postaci iniekcji raczej nie stosuje się, ze względu na kosmiczną cenę preparatu (4 ml w cenie 619 złotych). Dla porównania czarnorynkowe preparaty testosteronu są kilkukrotnie tańsze.

Testosterone enanthate:

• W medycynie: 200-250 mg co 2-3 tygodnie.
• W dopingu: 300 mg – 1,5 g tygodniowo (średnio iniekcja co 4-5 dni).

Mieszanki estrów:

• W medycynie: mieszanina estrów testosteronu (propionian, fenylopropionian, izoheksanian, dekanian) jest podawana domięśniowo, zwykle w dawce 250 mg (1 ml) co 3 tygodnie.
• W dopingu: omnadren lub sustanon (albo ich odpowiedniki z czarnego rynku) od 400 mg do 1,5 g tygodniowo.

Nigdy nie jesteś w stanie powiedzieć, czy i jakie wystąpią u Ciebie skutki uboczne. Tym bardziej, iż stosujesz 3-10 krotnie większe dawki testosteronu niż lecznicze.

Z czym musisz się liczyć? 

Zawsze, gdy wprowadzasz do krążenia tak silny środek, musisz liczyć np. z:

• Zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym (pierwszy mechanizm: wzrost hematokrytu, wzrost hemoglobiny, wpływ testosteronu na czynniki krzepnięcia). Nadmiar krwinek czerwonych występuje nawet u 20% stosujących hormonalną terapię zastępczą, możliwy jest udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, przemijający atak niedokrwienny mózgu, zatorowość płucna, zakrzepica naczyń trzewnych, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnic obwodowych). W studium z Tromsø wykazano, iż mężczyźni mający poziom hematokrytu (hematokryt =ilość erytrocytów) większy lub równy niż 46% mają ponad 1,5 raza większą szansę na incydent żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism; VTE) oraz 2,37 razy większą szansę na nieprowokowany incydent żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w porównaniu do mężczyzn mających hematokryt niższy niż 43%!
• Wzrost ilości estradiolu => działanie prozakrzepowe (drugi mechanizm). Estrogeny wykazują działanie prozakrzepowe przez podwyższenie aktywności czynnika krzepnięcia VII, obniżenie stężeń naturalnych antykoagulantów: AT, białka S, oraz przez generację trombiny. Już przy znikomej dawce 200 mg testosteronu tygodniowo należy liczyć się z 2,5-krotnym wzrostem stężeń testosteronu i estradiolu!
• Zwiększonym ryzykiem zakrzepowo zatorowym (trzeci mechanizm), poprzez wpływ testosteronu na zwiększenie gęstości receptorów dla tromboksanu (A2). Tromboksan jest syntetyzowany przez zaktywowane płytki krwi, wywołuje skurcz np. uszkodzonych naczyń krwionośnych oraz nasila agregację kolejnych płytek krwi.
• Podniesieniem ciśnienia krwi. Testosteron silnie aromatyzuje, powstają estrogeny (głównie estradiol). Mechanizm: retencja sodu i płynów (estradiol), wpływ na syntezę angiotensynogenu w wątrobie (substrat reniny, z kolei wytwarzanej przez nerki).
• Ginekomastią i/lub bólem piersi – dotyka 10-25% mężczyzn stosujących hormonalną terapię zastępczą.
• Wzrostem stanu zapalnego (IL-6, TNF-α); spadkiem ilości IL-10 (cytokiny przeciwzapalnej), szczególnie u osób po 65 roku życia (tam podniesiony estradiol jest skorelowany ze wzrostem stężenia np. IL-6). Dodatkowo SAA mogą mieć wpływ na ilość homocysteiny oraz CRP;
• Bezpłodnością – czasową lub trwałą. W badaniach Wallace EM i wsp. 28 zdrowych, płodnych mężczyzn w wieku 23-40 lat otrzymywało 200 mg testosteronu enanthate tygodniowo. Azoospermię (brak plemników) uzyskano u 17 z 28 mężczyzn;
• Łysieniem, uwarunkowanym genetycznie
• Wzrostem owłosienia (np. brzuch, plecy)
• Trądzikiem
• Zaburzeniami lipidogramu,
• Hipogonadyzmem, hamowanie osi HPTA, kurczenie się jąder
• Wzrostem ilości prolaktyny (może wystąpić wtórnie do wzrostu ilości estradiolu lub poprzez inny, niezależny mechanizm). Podwyższona ilość prolaktyny w ustroju ma wpływ na obniżenie libido oraz impotencję

Czy da się bezpiecznie stosować testosteron? Tylko do pewnego stopnia, to groźny lek. Im większa dawka, tym z reguły silniejsze powikłania zdrowotne. Dlatego nie polecam nikomu eksperymentów z dopingiem, nigdy nie wiesz, jak się to dla Ciebie skończy.

Mit 2: Testosteron odpowiada za pożądanie u mężczyzn

Tylko w pewnym sensie, gdy potraktujemy testosteron jako prohormon, z którego powstaje w procesie aromatyzacji => estradiol (działanie kompleksu enzymatycznego CYP19; aromataza), a poprzez 5-alfa-reduktazę => DHT. Testosteron jest skorelowany z pożądaniem u kobiet, nie u mężczyzn. U mężczyzn silna supresja aromatazy, blokowanie powstawania estrogenów powoduje zmniejszone libido: u 37,5% pacjentów, którym podawano anastrazol wystąpiły np. zmniejszone libido, obrzęki nóg i depresja.

To samo dotyczy letrozolu (femara), niesteroidowego inhibitora aromatazy. W jednym z badań 2,5 mg letrozolu raz w tygodniu, w ciągu 6 tygodni zwiększyło poziom testosteronu nawet ponad poziom fizjologiczny. Niestety, pociągnęło to za sobą również zmniejszone libido, bóle głowy oraz wzrost wskaźników wątrobowych. U mężczyzn ważniejszy jest estradiol (tradycyjnie i błędnie określany jako hormon kobiecy).

Dużą rolę odgrywa na pewno dihydrotestosteron, co wykazano w badaniach nad inhibitorami 5-α-reduktazy steroidowej, np. były to mniejsza chęć na seks (nic dziwnego, skoro redukuje się poziom 5-alfa-DHT), niezdolność do posiadania lub podtrzymania erekcji, spadek wydolności seksualnej, pożądania, popędu itd.

W grupie kobiet w wieku 25-44 lata (które nie stosowały antykoncepcji hormonalnej) pożądanie było skorelowane z poziomem testosteronu całkowitego, wolnego testosteronu, androstendionu oraz DHEAS. W grupie wiekowej 45-65 lat powiązano odczuwanie pożądania z androstenedionem.

Należy dodać, iż nie jest to rekomendowana terapia oraz w USA brak androgenów przeznaczonych dla kobiet do leczenia zaburzeń seksualnych (niskiego libido, spadku pożądania, innych dysfunkcji).

Większość badań u kobiet w wieku pomenopauzalnym wskazuje, iż dodatek testosteronu do estrogenów znacząco zwiększa libido, pożądanie, pobudzenie, częstotliwość zbliżeń oraz satysfakcję pań. Oczywiście, należy pamiętać o tym, iż większe dawki testosteronu powodują wirylizację, co może nieść za sobą nieodwracalne skutki (np. przerost łechtaczki, wzrost owłosienia, obniżenie głosu itd.).

Dodatkowo z badań wiemy, iż panie stosujące hormonalne preparaty złożone mają niższy poziom testosteronu:

• grupa biorąca etynyloestradiol + levonorgestrel w preparacie złożonym: odnotowano spadek ilości całkowitego testosteronu aż o 54,5%!
• w grupie etynyloestradiol + drospirenone spadek ilości testosteronu całkowitego o 11,3%,

co może pociągać za sobą obniżone libido i niechęć do zbliżeń (jeszcze gorszy jest wpływ „pigułek” na stężenia testosteronu wolnego – odnotowano spadek od 66 do 75%).

Mit 3: Testosteron odpowiada za przyrosty masy

I znowu istnieje duża ilość badań, które mówią o tym, iż dla mężczyzny ważniejsze są lokalne czynniki wzrostowe, IGF-1 czy estradiol. Zagadnienie było wielokrotnie poruszane w poprzednich artykułach.

Kobiety wytwarzają 24 razy mniej testosteronu, niż mężczyźni a mają mięśnie. Ważne, by poziom testosteronu nie spadł poniżej pewnej granicy, wtedy zapewnia „tło anaboliczne”. Nawet w trakcie terapii anty-androgenowej u 17 czarnych mężczyzn w wieku średnim 67 lat, z rakiem prostaty, 12 tygodni treningu siłowego zwiększyło masę mięśniową o 2,7%, objętość mięśni ud o 6,4%, moc o 17%, siłę o 28%, zaś funkcjonalność codzienna (np. spacer na 400 m, wchodzenie po schodach, siadanie i wstawanie z krzesła) wzrosła o 20%.

Dodatkowo ilość tkanki tłuszczowej zmniejszyła się o 2,2%. I to wszystko w warunkach, gdy poziom testosteronu całkowitego (ang. total testosterone) wynosił średnio 19,3 ng/dL, czyli osiemnastokrotnie mniej niż norma (wynosi ona > 350 ng/dL), a stężenie testosteronu wolnego wynosiło 3 pg/ml, tymczasem norma wynosi więcej niż 52 pg/ml – czyli FT był siedemnastokrotnie poniżej normy. Mało tego, trening siłowy dwukrotnie zwiększył ilość testosteronu wolnego i całkowitego!

Mit 4: Testosteron to eliksir młodości

Niestety, u mężczyzn powyżej 40 roku życia z każdą dekadą odnotowuje się coraz więcej skutków ubocznych terapii testosteronem (nadmierna aromatyzacja, wzrost ryzyka zakrzepowo zatorowego). Testosteron to być może eliksir młodości dla osób, które są ... młode.

Referencje:

• Werner W. Franke, Brigitte Berendonk “Hormonal doping and androgenization of athletes: a secret program of the German Democratic Republic government”
• Davide Francomano, Andrea Lenzi, and Antonio Aversa “Effects of Five-Year Treatment with Testosterone Undecanoate on Metabolic and Hormonal Parameters in Ageing Men with Metabolic Syndrome” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3945028/
• HERMAN M. BEHRE „Comparative pharmacokinetics of testosterone esters”
• https://www.nebido.com/en/hcp/product-information/nebido/
• https://bazalekow.mp.pl/lek/60059,Nebido-roztwor-do-wstrzykiwan
• Weinbauer GF „Pharmacokinetics and pharmacodynamics of testosterone enanthate and dihydrotestosterone enanthate in non-human primates.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2333732
• Nina Garevik „Effects of different doses of testosterone on gonadotropins, 25-hydroxyvitamin D3, and blood lipids in healthy men” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4266340
• Jan Karol Wolski “Niepłodność męska a leczenie hipogonadyzmu u mężczyzn” artykuł ukazał się w Przeglądzie Urologicznym 2009/6 (58)
• Darrell Hulisz, Melissa Lagzdins „Drug-Induced Hypertension”
• E. Charles Osterberg, Aaron M. Bernie, and Ranjith Ramasamy „Risks of testosterone replacement therapy in men” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3897047/
• Eckman A, Dobs A. Drug-induced gynecomastia. Expert Opin Drug Saf. 2008;7:691–702.
• Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromsø study http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817030/
• Marcello Maggio, Gian Paolo Ceda, Fulvio Lauretani, Stefania Bandinelli, E. Jeffrey Metter, Andrea Artoni, Elisa Gatti, Carmelinda Ruggiero, Jack M. Guralnik, Giorgio Valenti, Shari M. Ling, Shehzad Basaria, and Luigi Ferrucci “Estradiol and Inflammatory Markers in Older Men” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2646519/
• Ajayi AA1, Mathur R, Halushka PV. “Testosterone increases human platelet thromboxane A2 receptor density and aggregation responses.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7758179
• Renata Świątkowska-Stodulska, Anna Babińska, Krzysztof Sworczak „WPŁYW WYBRANYCH HORMONóW NA POSZCZEGóLNE PARAMETRY UKŁADU HEMOSTAZY” https://www.researchgate.net/profile/Krzysztof_Sworczak/publication/5673753_Effect_of_selected_hormones_on_particular_parameters_of_hemostasis/links/09e4150de9ea9f2dc2000000/Effect-of-selected-hormones-on-particular-parameters-of-hemostasis.pdf
• Wallace EM1, Gow SM, Wu FC “Comparison between testosterone enanthate-induced azoospermia and oligozoospermia in a male contraceptive study. I: Plasma luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, testosterone, estradiol, and inhibin concentrations.” J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):290-3.
• https://www.exeley.com/exeley/journals/Pediatrics_and_Family_Medicine/11/2/pdf/10.15557_PiMR.2015.0014.pdf
• Malkin CJ, Pugh PJ, Jones RD, Kapoor D, Channer KS, et al. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men. J Clin Endocrinol
• Nappi RE1. „To be or not to be in sexual desire: the androgen dilemma”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26176767
• Wåhlin-Jacobsen S1, Pedersen AT, Kristensen E, Laessøe NC, Lundqvist M, Cohen AS, Hougaard DM, Giraldi A. “Is there a correlation between androgens and sexual desire in women?”
• Bolour S1, Braunstein G. “Testosterone therapy in women: a review.”
• H. Visram, MD MSc,* F. Kanji, MSc, S.F. Dent, MD BSc “Endocrine therapy for male breast cancer: rates of toxicity and adherence” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2949363/
• Ring JD1, Lwin AA, Köhler TS. “Current medical management of endocrine-related male infertility” http://www.ajandrology.com/temp/AsianJAndrol183357-3948245_105802.pdf
• Contraception. 2016 Jul 5. pii: S0010-7824(16)30141-X. doi: 10.1016/j.contraception.2016.06.022. Maintaining physiological testosterone levels by adding dehydroepiandrosterone to combined oral contraceptives: I. Endocrine effects. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27393080
• Strength Training Induces Muscle Hypertrophy and Functional Gains in Black Prostate Cancer Patients Despite Androgen Deprivation Therapy http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3593619/
• “Hipogonadyzm późny u mężczyzn” Late onset hypogonadism in men, Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology http://www.ptendo.org.pl/files/03_Kula_Hipogonadyzm_pozny.pdf
• Sodi R1, Fikri R, Diver M, Ranganath L, Vora J. “Testosterone replacement-induced hyperprolactinaemia: case report and review of the literature”.