Wzrost mięśni jest niezmiernie istotny dla każdego sportowca, nie tylko kulturysty, trójboisty czy ciężarowca. Przyjrzyjmy się, jakie szlaki i związki są powiązane ze wzrostem, a jakie z rozpadem mięśni (katabolizmem). Zaobserwowano, iż trening siłowy aktywuje szlak niezależny od insuliny (związany z aktywacją kinazy AMPK). Wystarczy 10 serii po 10 powtórzeń na maszynie do prostowania nóg (Cybex) z intensywnością 70% ciężaru maksymalnego. W tym momencie blokowany jest szlak mTOR. Dlatego w trakcie treningu synteza białek mięśniowych ulega supresji, a „odblokowaniu” dopiero 1-2 h po treningu.

Właśnie w tym czasie możliwy jest transport cukru do mięśni bez wyrzutu insuliny, a zwiększa się się aktywność szlaku sygnałowego (kinaza białkowa B, mTOR, S6K1-substrat mTOR oraz eEF2). Szlak AMPK jest aktywowany także w czasie treningu aerobowego.

Szlaki kataboliczne i anaboliczne w ustroju człowieka

Wzrost mięśni jest regulowany przez dwa główne szlaki:

  • IGF-1–PI3K–AKT (AKT ang. phosphatidylinositol 3-kinase/AKT serine/threonine kinase) / PKB-mTOR - wpływa na syntezę białek mięśniowych i hamuje ich rozpad,
  • miostatyna – SMAD3  - hamuje syntezę białek mięśniowych i indukuje proteolizę.

Odkryto wiele innych czynników oraz szlaków istotnych dla regulacji hipertrofii:

  • leptyna jest pozytywnym regulatorem syntezy białek mięśniowych,
  • ćwiczenia fizyczne (trening siłowy) wpływają na szlak sygnałowy mTOR,
  • insulina wpływa na szlak sygnałowy mTOR,
  • aminokwasy (BCAA, białka serwatkowe WPC, WPI, WPH) korzystnie wpływają na szlak sygnałowy mTOR,
  • testosteron (działa poprzez różne mechanizmy, omówione dalej),
  • estrogeny wpływają na syntezę białek mięśniowych, regulują poziom tkanki tłuszczowej u człowieka (zarówno nadmiar, jak i niedobór np. estradiolu są niekorzystne dla ustroju),
  • hormon wzrostu oraz IGF-1 (GH, jako prohormon, IGF-1, jako efektor).

Testosteron:

  • pod jego wpływem rośnie synteza białek mięśniowych (związana ze szlakiem białka G),
  • oddziałuje na komórki satelitarne - pod względem formowania nowych miotub (niektórzy autorzy nazywają je komórkami satelitowymi). W warunkach fizjologicznych komórki satelitowe związane z włóknem mięśniowym pozostają w stanie spoczynkowym (1). Uszkodzenie włókna (2) prowadzi do aktywacji komórek satelitowych i napływu komórek stanu zapalnego (3). Komórki satelitowe dzielą się (4), różnicują w mioblasty (5), które ulegają fuzji (6) i tworzą miotuby (7). Z miotub powstają włókna mięśniowe z centralnie położonymi jądrami komórkowymi (8), które dojrzewają, dając funkcjonalne włókna (1). Równocześnie w zregenerowanym mięśniu odtworzona zostaje populacja komórek satelitowych. Szeroko zostało to opisane w artykule: „Czy komórki satelitowe są macierzyste?”
  • oddziałuje na komórki pluripotentne - Singh i wsp. obserwowali wzrost masy mięśniowej, a zmniejszenie masy tłuszczu podczas leczenia zastępczego testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem, tłumacząc ten efekt faktem, że pluripotencjalne komórki mezenchymalne mogą być prekursorem miocytów lub lipocytów w zależności od stężenia krążącego testosteronu (miocyty = komórki mięśniowe),
  • prawdopodobnie wpływa bezpośrednio na jądra komórkowe. W trakcie treningu następują mikrouszkodzenia tkanki mięśniowej. Podczas regeneracji komórki satelitarne są „wchłaniane”, a ilość jąder komórkowych wzrasta. W badaniach stwierdzono, że sterydy anaboliczne trwale zwiększają liczbę jąder komórkowych w mięśniach. W przypadku porównania zawodników biorących sterydy i grupę wolną od SAA, te pierwsze osoby miały więcej jąder komórkowych przypadających na włókno mięśniowe oraz większe włókna mięśniowe typów I, IIA i IIx,
  • funkcjonuje, jako prohormon, indukuje odpowiedź transkrypcyjną,
  • powoduje wzrost retencji azotu w ustroju,
  • hamuje miostatynę,
  • powstają z niego estradiol i DHT – prawdopodobnie bardziej istotne dla hipertrofii.

mięsnie rosną

W skrócie estradiol wywiera działanie na mięśnie poprzez:

  • wpływ na ilość ciężkich łańcuchów miozynowych (tzw. główek miozynowych) => siła mięśni (siła skurczu),
  • inicjację szlaku sygnałowego lub regulację genów, co wywołuje obniżenie stresu oksydacyjnego we włóknach mięśniowych (zresztą estron oraz estradiol należą do najbardziej znanych antyoksydantów egzogennych),
  • bezpośrednie działanie antyoksydacyjne, co chroni strukturę miozyny i ma wpływ na siłę mięśni,
  • wpływ na komórki satelitarne.

Związki i szlaki kataboliczne:

  • AMPK – indukowany treningiem siłowym i aerobowym, synteza białek mięśniowych jest silnie hamowana w trakcie ćwiczeń (o 32%) oraz znacząco rośnie godzinę oraz dwie godziny po treningu (zapewne dużą rolę odgrywa tu kinaza AMPK, która jest regulatorem energetycznym), aktywność kinazy AMPKα1 nie ulega zmianie w trakcie treningu oporowego, z kolei aktywność kinazy AMPKα2 rośnie o 75% w trakcie treningu siłowego (prostowania nóg) oraz spada dwie godziny po zakończeniu treningu. Aktywacja AMPK prowadzi do indukcji szlaków katabolicznych oraz zahamowania procesów zużywających energię,
  • alkohol - zakłóca kompleks mTOR osłabiając ekspresję p70S6K oraz 4E-BP1. Alkohol może także pośrednio wpływać na wzrost stanu zapalnego w ciele oddziałując w ten sposób na homeostazę retikulum endoplazmatycznego. Trening siłowy aktywuje ścieżkę sygnałową związaną z mTOR, alkohol ją hamuje (wniosek jest czytelny dla każdego),
  • RAGE-AMPK (RAGE = receptory końcowych produktów zaawansowanej glikacji) - RAGE jest receptorem transbłonowym, wieloligandowym, należącym do rodziny immunoglobulinowej. Jego ekspresję stwierdzono w przestrzeniach naczyniowych (komórki endotelialne, komórki mięśni gładkich naczyń, leukocyty jednojądrzaste, makrofagi), układzie nerwowym, płucach, mięśniach i otrzewnej,
  • RAGE-MAPK,
  • GC (glukokortykoidy) - oddziałują poprzez aktywację atrogenów odpowiedzialnych za degradację białek mięśniowych i są to np. FOXO, Atrogin-1 oraz MuRF-1,
  • Angiotensyna II (Ang II) -  działa, jak antagonista insuliny, hamuje fosforylację IRS1, aktywację AKT oraz translokację GLUT4 na powierzchnię komórek (transportera glukozy). Najprawdopodobniej Angiotensyna II reguluję stężenie MuRF1 na szlaku sygnałowym związanym z NF-κB oraz aktywuje Csp3 (=> katabolizm białek mięśniowych),
  • IFN-γ (interferon gamma),
  • szlak TNF-α => NF-κB oraz P38 / MAPK (MAPK = kinazy aktywowane mitogenami) - zwiększa się ekspresja iNOS, MuRF1 oraz MAFbx; stężenie TNF-alfa rośnie w otyłości oraz cukrzycy. Podwyższone stężenie czynnika martwicy nowotworów jest powiązane z atrofią mięśni i apoptozą IL6-JAK-STAT (większe dawki cytokiny IL-6 u szczurów lub myszy powodowały rozpad mięśni; normalna stężenia IL-6 mają działanie sprzyjające hipertrofii),

przyczyniają się do spadku syntezy białek mięśniowych.

RAGE odpowiada za atrofię mięśni. Wykazano, iż pacjenci z cukrzycą wykazywali o wiele wyższą ekspresję AGE (końcowych produktów zaawansowanej glikacji), Atroginu-1 (markera atrofii mięśni) oraz AMPK (=> katabolizm). AMPK (kinaza białkowa aktywowana przez AMP) jest indukowana poprzez wzrastające stężenie AMP w czasie niedoboru energetycznego, co prowadzi do aktywacji szlaków katabolicznych oraz zahamowania procesów zużywających energię.

Testosteron i estrogen wpływają na syntezę białek mięśniowych. Testosteron działa poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego i miostatyny. Dodatkowo w nowszych badaniach ustalono, iż testosteron hamuje JNK, czyli kinazę fosforylującą N-końcowy rejon białka c-Jun (jedne grupy posługują się terminem: c-Jun N-terminal protein kinase, inne: c-Jun NH2-terminal kinase, jeszcze inne: JNK/SAPK – kinaza aktywowana przez stres). W normalnych okolicznościach aktywacja kaskady JNK i p38 MAPKs prowadzi do apoptozy i hamowania wzrostu komórek. Dzieje się tak np. w odpowiedzi na stan zapalny i stres środowiskowy. Dodatkowo testosteron hamuje inhibitor cyklu komórkowego CDK-N1A (ang. cyclin-dependent kinase inhibitor 1A, alternatywna nazwa p21). P21 zakłóca regenerację tkanek, która jest powiązana z aktywnością komórek satelitarnych. Aktywność inhibitora cyklu komórkowego rośnie wraz z wiekiem. Podawanie testosteronu może odwrócić ten negatywny trend.

Estradiol również wykazuje wpływ na kinazę fosforylującą N-końcowy rejon białka c-Jun (co nie zawsze musi być pozytywnym oddziaływaniem. Powiązano je z hamowaniem efektów chemioterapii i oddziaływania UV na komórki w raku gruczołu sutkowego).

Podsumowanie

Regulacja wzrostu mięśni u człowieka jest bardzo złożona. Z pewnością ważne w kontekście hipertrofii są stężenia testosteronu, estradiolu, DHT, podaż protein, regularny trening siłowy oraz unikanie nadmiernej pracy aerobowej (indukuje ona aktywację szlaku AMPK). Zwierzęta, których szlak sygnałowy mTORC1 nie działał prawidłowo, miały o wiele mniejszą masę mięśniową (za to wzmożona była u nich aktywność AMPK). Z kolei komórki mięśniowe pozbawione AMPK wykazywały o wiele większą aktywność mTORC1, co korelowało z ich rozmiarem i zwiększonym tempem syntezy białek mięśniowych. Trening siłowy nie wpływa na AMPKα1. AMPKα1 odpowiada za kontrolę rozmiaru komórek mięśniowych (czytaj hipertrofię), jest ich negatywnym regulatorem. Z kolei trening siłowy indukuje aktywność AMPKα2, a jest to związane z metaboliczną adaptacją tkanki mięśniowej.

Referencje:

Bipradas Roy,1,* Mary E. Curtis,1 Letimicia S. Fears,1 Samuel N. Nahashon,2 and Hugh M. Fentress “Molecular Mechanisms of Obesity-Induced Osteoporosis and Muscle Atrophy”

Magdalena Pruszko, Alicja Żylicz “Białka z rodziny ID w inicjacji i progresji nowotworów” http://www.postepybiochemii.pl/pdf/4_2016/449.pdf

Danielle Brown, Amiya P Sinha Hikim,1 Ekaterina L Kovacheva, and Indrani Sinha-Hikim „Mouse model of testosterone-induced muscle fiber hypertrophy: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase-mediated Notch signaling” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4732720/

Ekaterina L. Kovacheva, Amiya P. Sinha Hikim, Ruoqing Shen, Indranil Sinha, and Indrani Sinha-Hikim “Testosterone Supplementation Reverses Sarcopenia in Aging through Regulation of Myostatin, c-Jun NH2-Terminal Kinase, Notch, and Akt Signaling Pathways” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817626/

Maria Warwas, Agnieszka Piwowar, Grzegorz Kopiec „Zaawansowane produkty glikacji (AGE)  w organizmie – powstawanie, losy, interakcja  z receptorami i jej następstwa” http://ptfarm.pl/pub/File/Farmacja%20Polska/2010/08-2010/11%20%20AGE.pdf

Katarzyna Zielniok, Małgorzata Gajewska, Tomasz Motyl „Molekularne aspekty działania 17β-estradiolu i progesteronu w komórkowych szlakach sygnałowych”  http://www.phmd.pl/api/files/view/29594.pdf

Chiu CY1, Yang RS2, Sheu ML3, Chan DC4, Yang TH5, Tsai KS6, Chiang CK1,7, Liu SH1 “Advanced glycation end-products induce skeletal muscle atrophy and dysfunction in diabetic mice via a RAGE-mediated, AMPK-down-regulated, Akt pathway.”

Elżbieta Sarnowska, Anna Balcerak “Kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK)  jako cel terapeutyczny AMP-activated protein kinase (AMPK) as therapeutic target” http://www.phmd.pl/api/files/view/29184.pdf

http://pbc.gda.pl/Content/36583/doktorat%20%C5%81AWNICZAK%20Aleksandra%20Krystyna.pdf

Hans C Dreyer „Resistance exercise increases AMPK activity and reduces 4E-BP1 phosphorylation and protein synthesis in human skeletal muszle” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1890364/

Mounier R1, Lantier L, Leclerc J, Sotiropoulos A, Foretz M, Viollet B. “Antagonistic control of muscle cell size by AMPK and mTORC1.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21799304

Dawn A. Lowe, Kristen A. Baltgalvis, Sarah M. Greising „Mechanisms behind Estrogens’ Beneficial Effect on Muscle Strength in Females”

Agnieszka  Ciesielska, Ilona Joniec, Anna Członkowska „Rola estrogenów w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych” http://old.ipin.edu.pl/fpn/archiwum/2002/02/FwPiN_2-2002-04.pdf

ARKADIUSZ CZAJKA „WOLNE RODNIKI TLENOWE A MECHANIZMY OBRONNE ORGANIZMU” Nowiny Lekarskie 2006, 75, 6, 582–586 http://www.nowinylekarskie.ump.edu.pl/uploads/2006/6/582_6_75_2006.pdf

Am J Physiol Endocrinol Metab 2002 oraz Med Sci Sports Exerc 1999

Michał Rabijewski “Znaczenie testosteronu w fizjologii i zaburzeniach wzwodu prącia” http://www.przeglad-urologiczny.pl/artykul.php?1666

Histochem Cell Biol. 2005

Karolina Archacka, Kamil Kowalski, Edyta Brzóska „Czy komórki satelitowe są macierzyste?” http://www.postepybiochemii.pl/pdf/2_2013/205_218.pdf