Regeneracja wątroby przy sterydach SAA: sylimaryna, ostropest

Biorąc sterydy, musisz pamiętać, że nie pozostają one obojętne dla Twojego zdrowia, niektóre środki mogą powodować poważne uszkodzenia wątroby.

Jakie środki mogą powodować uszkodzenia wątroby?

We współczesnym świecie dla wątroby groźne są np.:

• alkohol
• wirusy, takie jak HCV
• sterydy anaboliczno-androgenne oraz prohormony (doustne – szczególnie winstrol, metanabol, anapolon, metylowany testosteron, metylowany masteron czyli superdrol, methepitiostane, madol; większość prohormonów jest bardziej toksyczna dla wątroby od doustnych SAA)
• doustne środki antykoncepcyjne
• diklofenak, środek z grupy NLPZ, może wywołać na tyle poważne skutki uboczne, iż konieczna jest hospitalizacja u 23 na 100 000 pacjentów
• ibuprofen, sulindac (środki z grupy NLPZ)
• antybiotyki (np. amoksycyklina, sulfonamidy)
• leki antyarytmiczne (np. amiodaron, quinidine)
• leki obniżające lipidy (np. atorwastatyna, simwastatyna)
• leki immunosupresyjne (np. azathioprine / azathioprinum, infliximab)
• środki zwiotczające mięśnie (np. dantrolene)
• cytostatyki (np. floxuridine, thioguanine)
• leki przeciwgruźlicze (np. rifampin/ryfampicyna, isoniazid)
• leki obniżające ciśnienie (np. metyldopa)
• leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol)
• leki przeciwwirusowe (np. z grupy NRTI ang. Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs)
• leki na stwardnienie rozsiane (np. interferon beta)
• leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina)
• leki tyreostatyczne (np. propylotiouracyl)
• z pewnością groźne dla nerek i wątroby oraz rakotwórcze mogą być chińskie zioła odchudzające (lida dai dai hua jiao nang, meizitanc zielony i czerwony)

Stwierdzano tam występowanie fenoloftaleiny (rakotwórcza), dodatek kortykosteroidów (wywołują ogólnoustrojowe zaburzenia), indometacinum (środek z grupy NLPZ), phenytoinu (lek przeciwpadaczkowy), prometazyny (antagonista receptora H1 I generacji, pochodna fenotiazyny), klometiazolu (lek nasenny, uspokajający, spazmolityczny i przeciwdrgawkowy) chlorpheniraminy, diklofenaku (środek z grupy NLPZ), triamteren (lek moczopędny) czy nawet składnik viagry, sildenafil. Dodatkowo odnaleziono metabolity sibutraminy.

Źródła w tekście oraz “Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents”

Organizm narażony na doustne SAA może po wielu miesiącach reagować zmianami, włóknieniem, powstawaniem gruczolaków wątroby (ang. hepatic adenomas). O ironio, 90% gruczolaków wątroby diagnozuje się u pań... stosujących doustne środki antykoncepcyjne. Wpływają one na pobudzenie receptorów androgenowych i estrogenowych w wątrobie.

W niektórych przypadkach długotrwałe stosowanie farmakologii grozi rakiem wątroby; ryzyko zezłośliwienia gruczolaka wątrobowego dotyczy 4,5 do 9% przypadków. Wtedy powstaje HCC (hepatocellular carcinoma), czyli rak wątrobowokomórkowy (w największej mierze dotyczy to alfa-alkilowanych, doustnych SAA). Co roku rak wątrobowokomórkowy zabija 750 000 osób na świecie.

Równie groźne są środki iniekcyjne, takie jak metanabol czy winstrol, które w istocie mają podobną toksyczność co odmiany doustne (tylko na chwilę omijamy problem pierwszego przejścia, struktura leku nie jest zmieniona). Należy pamiętać, iż proces zniszczeń w wątrobie nie musi manifestować się przez wiele miesięcy. W jednym z badań pacjent doczekał się potężnych skutków ubocznych.

35-latek stosował:

• sterydy przez 15 lat
• cykle trwające po 8 tygodni, z przerwą 2 tygodnie pomiędzy
• oralne środki: stanazolol oraz oxymetholone (anapolon)
• iniekcyjne: nandrolone, testosteron enanthate (długie estry) oraz metenolon enanthate (primobolan)

Ok, jak myślicie, ile mógł brać oralnych SAA? Dużo, bardzo dużo: 400 mg dziennie! Wspomniany pacjent tylko oralnych środków stosował więcej niż Schwarzenegger w szczycie formy. Jakby tego było mało, dostarczał również 600 mg iniekcyjnych SAA, 2-3 x w tygodniu – to znaczy 1,2-1,8 g SAA! Oczywiście, takie bombardowanie organizmu chemią, przez kilkanaście lat nie mogło pozostać obojętne.

U pacjenta stwierdzono silne powiększenie wątroby, uwaga: tylko przy niewielkim przekroczeniu wskaźników:

• ALAT (Aminotransferaza alaninowa): 75 IU/l (norma wynosi: 5-45 U/L)
• aspAT / AST (Aminotransferaza asparaginianowa): 53 IU/l (norma: 8-46 U/L)
• fosfataza alkaliczna: 403 IU/l (norma: < 270 IU/l)
• bilirubina całkowita 1,6 mg/dl (norma: 02-1,1 mg/dl)
• uszkodzenie mięśni (kinaza kreatynowa CPK) wyniosło 298 U/l; (norma: 40 – 200 U/l)

A to znaczy, że można mieć poważne problemy zdrowotne, a badania krwi i enzymów pokażą (niemal) okaz zdrowia. Dopiero badanie ultrasonograficzne wątroby wykazały dwie duże zmiany wątroby (nowotwory), jedna – 6 cm w lewym płacie, druga 12 cm w prawym płacie. W większej zmianie wykryto krwawienie.

W pierwszej diagnozie ustalono, że są to gruczolaki wątroby. W badaniu rezonansem magnetycznym (MRI) ustalono, że są to zmiany martwicze i/lub krwawienia w obrębie gruczolaka. Pacjenta zapisano do programu przeszczepu wątroby. Po kilku latach jego stan się poprawił, a gruczolaki zmniejszyły się.

Sylimaryna - charakterystyka

Sylimaryna to ekstrakt z Silybum marianum (znanego jako ostropest plamisty) lub milk thistle (oset mleczny). Zawiera on 5 flawonolignanów (silybinę, izosilybinę, silykrystinę, izosilykrystinę oraz dihydroksysilybinę silydianiny) oraz flawonoid (taksyfolinę). Wśród tych substancji za najważniejszą uznaje się silybinę, w gotowym produkcie stanowi ona do 70% mieszanki. Występuje w postaci dwóch diastereoizomerów (silybina A i B). Najprawdopodobniej właściwości lecznicze ostropestu plamistego były znane już starożytnym Egipcjanom (istnieją na ten temat dowody archeologiczne).

Ze względu na swoje właściwości farmakokinetyczne silymaryna ma niską biodostępność przy podaniu doustnym z powodu braku rozpuszczalności w wodzie. Absorpcja w jelitach jest nieefektywna, dodatkowo sylimaryna silnie podlega efektowi pierwszego przejścia. Efekt pierwszego przejścia to w farmakologii parametr mówiący o tym, ile substancji zostanie utracone przy kontakcie z wątrobą.

Te dwa mechanizmy znacząco wpływają na skuteczność silymaryny w narządzie docelowym i jej stężenie. Ograniczenie to udało się obejść poprzez sprzęgnięcie silymaryny z fosfatydylocholiną lub poprzez nowe koniugaty (gluko, manno, galaktoz, lakto), które mają dobrą rozpuszczalność w wodzie i silne działanie antyoksydacyjne.

Silymaryna:

• „wyłącza” przekazywanie sygnałów prozapalnych wynikających z aktywacji NF-κB, co zmniejsza syntezę cytokin takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), interleukina 1 oraz 6 (IL-1, IL-6) oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF)
• ma działanie antyoksydacyjne
• jest modulatorem ścieżki hormonalnej (wpływa na estrogeny, insulinę)
• reguluje transport leków do komórki
• ma działanie antynowotworowe
• wykazuje działanie przeciwcukrzycowe poprzez wpływ na PPAR-γ
• przeciwdziała włóknieniu („Niektórzy autorzy podają, że u pacjentów nadużywających alkohol przyjmowanie preparatu zmniejszyło śmiertelność, a także zahamowało włóknienie w jego początkowym stadium”)
• pobudza wydzielanie żółci

Czy silymaryna jest skuteczna przy stosowaniu sterydów anaboliczno-androgennych?

Istnieją co do tego duże wątpliwości, gdyż podawanie 3 kapsułek dziennie, z których każda zawierała 140 mg silymariny nie spowodowało zmian w aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4/5 

W badaniu Marina Kawaguchi-Suzuki z 2014 r. 12 ochotnikom podano:

• 10 mg midazolamu (Roche Laboratories), dla oceny aktywności CYP3A4/5
• 200 mg kofeiny (GlaxoSmithKline) dla oceny aktywności CYP1A2
• 500 mg tolbutamidu (Pharmacia and Upjohn, lek hipoglikemizujący), dla oceny aktywności CYP2C9
• 30 mg dekstromorfanu (lek przeciwkaszlowy), dla oceny aktywności CYP2D6

Wiele razy pobierano krew, szacując aktywność cytochromu P450, który katalizuje oksydacyjny metabolizm szeregu związków, w tym leków. Przykładowo CYP19 (skrót CYP oznacza cytochrom P450) to aromataza. Cytochrom P450 aromatazy wiąże androgenne steroidy C19 i katalizuje serię reakcji, prowadzących do powstania w pierścieniu A steroidu pierścienia fenolowego, charakterystycznego dla estrogenów C18”. „U mężczyzn 85% estra­diolu i ponad 95% estronu jest produkowane w wyniku aromatyzacji, odpowiednio z testoste­ronu i androstendionu.”

Androstendion => CYP 19 => estron

Testosteron => CYP19 => estradiol (E2)

Po 7 dniach ochotnicy dostali zapas sylimaryny i brali środek 3x dziennie (420 mg) przez 14 dni. Później powtórzono eksperyment z tymi samymi lekami, pobierając krew o tej samej porze. Podawano również 1 kapsułkę (140 mg silymariny) razem z lekami. Nie odnotowano wpływu sylimaryny na aktywność cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4/5).

Istnieją doniesienia dotyczące wpływu silymariny na raka wątrobowokomórkowego, marskość wątroby, niealkoholowe stłuszczenie wątroby oraz alkoholowe stłuszczenie wątroby, a nawet w kuracji przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. W większości były prowadzone na zwierzętach, wyniki niekoniecznie muszą znaleźć przełożenie na człowieka.

Czy warto wypróbować podobny preparat?

Myślę, że z pewnością. Osoby niszczące wątrobę alkoholem i dodatkowo dużymi dawkami doustnych SAA nie powinny jednak liczyć na znaczącą poprawę jej stanu. Najpierw trzeba zacząć od zmiany środków na iniekcyjne oraz zrezygnować z częstego nadużywania alkoholu – co jest przywarą wielu trenujących w klubach.

Referencje:

• Alessandro Federico *, Marcello Dallio and Carmelina Loguercio “Silymarin/Silybin and Chronic Liver Disease: A Marriage of Many Years” http://www.mdpi.com/1420-3049/22/2/191/htm
• Doc. dr hab. farm. Aleksander Ożarowski „Ostropest i sylimaryna (1) - kluczowe zioła w leczeniu wątroby”
• Marina Kawaguchi-Suzuki, Reginald F. Frye, Hao-Jie Zhu, Bryan J. Brinda, Kenneth D. Chavin, Hilary J. Bernstein, and John S. Marko The Effects of Milk Thistle (Silybum marianum) on Human Cytochrome P450 Activity". https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4164972/pdf/dmd.114.057232.pdf
• Sinnberg, T.; Menzel, M.; Kaesler, S.; Biedermann, T.; Sauer, B.; Nahnsen, S.; Schwarz, M.; Garbe, C.; Schittek, B. Suppression of casein kinase 1α in melanoma cells induces a switch in β-catenin signaling to promote metastasis. Cancer Res. 2010, 70, 6999–7009. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
• Klaus, A.; Birchmeier, W. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat. Rev. Cancer 2008, 8, 387–398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
• Liu, C.; Li, Y.; Semenov, M.; Han, C.; Baeg, G.H.; Tan, Y.; Zhang, Z.; Lin, X.; He, X. Control of β-catenin phosphorylation/degradation by a dual-kinase mechanism. Cell 2002, 108, 837–847. [Google Scholar] [CrossRef]
• Hart, M.; Concordet, J.P.; Lassot, I.; Albert, I.; del los Santos, R.; Durand, H.; Perret, C.; Rubinfeld, B.; Margottin, F.; Benarous, R.; et al. The F-box protein β-TrCP associates with phosphorylated β-catenin and regulates its activity in the cell. Curr. Biol. 1999, 9, 207–210. [Google Scholar] [CrossRef]
• Agarwal, R. Cell signaling and regulators of cell cycle as molecular targets for prostate cancer prevention by dietary agents. Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1051–10591. [Google Scholar] [CrossRef]
• Wang, J.Y.; Chang, C.C.; Chiang, C.C.; Chen, W.M.; Hung, S.C. Silibinin suppresses the maintenance of colorectal cancer stem-like cells by inhibiting PP2A/AKT/mTOR pathways. J. Cell. Biochem. 2012, 113, 1733–1743. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
• Singh, R.P.; Agarwal, R. Prostate cancer prevention by silibinin. Curr. Cancer Drug Targets 2004, 4, 1–11.
• Joanna Górka-Dynysiewicz, Jolanta Zuwała-Jagiełło, Maria Warwas „Włóknienie wątroby – strategie leczenia” http://www.ptfarm.pl/pub/File/Farmacja%20Polska/2010/02-2010/05%20%20Wloknienie%20watroby.pdf
• Saller, R.; Melzer, J.; Reichling, J.; Brignoli, R.; Meier, R. An updated systematic review of the pharmacology of silymarin. Forsch. Komplementmed. 2007, 14, 70–80.
• “Hepatocellular adenomas associated with anabolic androgenic steroid abuse in bodybuilders: a report of two cases and a review of the literature” http://bjsm.bmj.com/content/39/5/e27.full.pdf+html-
• Philipp Solbach,corresponding author1 Andrej Potthoff,1 Hans-Jürgen Raatschen,2 Bisharah Soudah,3 Ulrich Lehmann,3 Andrea Schneider,1 Michael J. Gebel,1 Michael P. Manns,1 and Arndt Vogel1 “Testosterone-receptor positive hepatocellular carcinoma in a 29-year old bodybuilder with a history of anabolic androgenic steroid abuse: a case report” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4461943/
• Fischer SE. Hepatocellular carcinoma arising in hepatic adenoma: diagnostic and management implications. Diagn Histopathology. 2014;20(6):257–61.
• Kim DH, Kim SU, Nam DH, Choi YJ, Park SM, Lee CK, et al. A case of hepatocellular carcinoma within hepatocellular adenoma in a non-cirrhotic male. Korean J Intern Med. 2009;24(2):147–52. doi: 10.3904/kjim.2009.24.2.147. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
• Ronald M, Woodfield J, McCall J, Koea J. Hepatic adenomas in male patients. HPB (Oxford) 2004;6(1):25–7. doi: 10.1080/13651820310020846. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
• Stoot JH, Coelen RJ, De Jong MC, Dejong CH. Malignant transformation of hepatocellular adenomas into hepatocellular carcinomas: a systematic review including more than 1600 adenoma cases. HPB (Oxford) 2010;12(8):509–22. doi: 10.1111/j.1477-2574.2010.00222.x.
• Einar S. Björnsson “Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4783956/
• Laine L1, Goldkind L, Curtis SP, Connors LG, Yanqiong Z, Cannon CP. “How common is diclofenac-associated liver injury? Analysis of 17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial”.
• „Chinese slimming capsules containing sibutramine sold over the Internet: a case series.” Dtsch Arztebl Int. 2009 Mar;106(13):218-22. Epub 2009 Mar 27. Müller D, Weinmann W, Hermanns-Clausen M. Giftinformationszentrum Nord, Zentrum Pharmakologie und Toxikologie Göttingen, Germany.
• Izabella Czajka, Wojciech Zgliczyński “Gynecomastia – pathogenesis, diagnosis and treatment” Department of Endocrinology, Medical Center for Postgraduate Education, Warsaw