Skąd się bierze "Deca Dick" i ginekomastia?

Nandrolone, czyli legendarna „deka”, jest jednym z najlepiej przebadanych SAA na rynku. Jest to w istocie 19-nortestosterone. Pierwszy raz opisany został w 1960 roku. Na receptę przepisywany od 1962 roku. Zakazany w sporcie od ok. 1975 roku. Zsyntetyzowany w 1950 roku. Szukano jego zastosowania do kontroli płodności u mężczyzn, do leczenia pacjentów hemodializowanych, leczenia aplastycznej anemii, leczeniu pacjentów wyniszczonych AIDS, po operacji lub wypadku, do ochrony systemu immunologicznego po chemioterapii, w leczeniu osteoporozy i ogólnego wyniszczenia.

W niektórych krajach różnorakie sterydy anaboliczne służą do „przyspieszania” wzrostu zwierząt rzeźnych, co mogłoby mieć bolesne konsekwencje dla sportowców (o czym dalej).

Wszelkie SAA i substancje pochodne wyszczególnione na listach WADA, są obecnie zakazane w sporcie. Anaboliki w sekcji S1.

Nandrolone jest od momentu jego upowszechnienia na rynku jednym z najczęściej nadużywanych SAA. Należy do grupy 19-nor, czasem nazywa się go 19-nortestosteronem. Wszyscy użytkownicy SAA powinni wiedzieć, iż nandrolone wywołuje poważne zaburzenia funkcjonowania osi HPTA. Mało kto potrafi jednak wyjaśnić, na czym polega supresja testosteronu endogennego.

Jakie molekuły mają znaczenie w biosyntezie testosteronu?

W syntezie testosteronu uczestniczą:

• StAR (ang. steroidogenic acute regulatory protein) - białko transportujące cholesterol przez błonę mitochondrialną; jak sama nazwa wskazuje to białko odpowiada za transportu cholesterolu do mitochondriów (wewnętrznej błony mitochondrialnej),
• CYP11A1 - gen cytochromu P450scc; Gen CYP11A występuje w tkankach syntetyzujących hormony steroidowe (nadnercza, jądra, jajniki, łożysko),
• P450scc - cytochrom P450 odcinający łańcuch boczny cholesterolu (ang. cholesterol side chain cleavage enzyme),
• 3β-HSD (3-beta dehydrogenaza) - jest to dehydrogenaza 3β –hydroksysteroidowa (ang. 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase); jej aktywność jest kluczem do konwersji pregnenolonu do progesteronu oraz DHEA do androstendionu,
• CYP17A1 - są to enzymy 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy (ang. 17α-hydroxylase/17,20-lyase); uczestniczą w konwersji progesteronu do androstendionu oraz pregnenolonu do DHEA (prasteronu),
• Dehydrogenaza 17-beta-hydroxysteroidowa (ang. 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase 6) - uczestniczy w konwersji androstendionu do testosteronu.

Aby zrozumieć dalszą część tekstu:

CHOLESTEROL -> PREGNENOLON - > PRASTERON (DHEA) -> ANDROSTENDION -> TESTOSTERON

CHOLESTEROL -> PREGNENOLON - > PROGESTERON -> ANDROSTENDION -> TESTOSTERON

A więc:

• konwersja pregnenolonu do DHEA oraz progesteronu do androstendionu jest warunkowana przez CYP17 (kolor niebieski),
• konwersja pregnenolonu do progesteronu oraz DHEA do androstendionu jest warunkowana przez aktywność 3-beta dehydrogenazy / 3β-HSD (kolor czerwony),
• konwersja androstendionu do testosteronu (oraz estronu do estradiolu) jest warunkowana przez aktywność dehydrogenazy 17-beta-hydroxysteroidowej.

Podsumowując: z DHEA powstaje np. pregnenolon (CYP17), androstendion (3-BETA HSD). Z kolei z androstendionu powstają: testosteron (17-BETA HSD), progesteron (CYP17) oraz estron (CYP19). Inhibitory CYP17 (abirateron, orteronel, galateron, VT-464) stały się ważnym orężem w walce z nowotworem gruczołu krokowego.

Jak nandrolone zakłóca produkcję testosteronu?

Wykazano, iż poprzez różnorakie mechanizmy.

Pierwszy z nich polega na wpływie na LH (silnej supresji hormon luteinizującego), co ma wpływ na produkcję testosteronu w jądrach.

podwzgórze => GnRH => przysadka mózgowa => LH/FSH => Jądra/Jajniki

W nowych badaniach ustalono, iż:

• nandrolone hamuje białko transportujące cholesterol przez błonę mitochondrialną, czyli stAR (a jak nie ma substratu – cholesterolu, to nie ma produktu, czyli testosteronu!),
• nandrolone zmniejsza aktywność CYP17A1, a to pośrednio ma wpływ na dostępność w ustroju DHEA oraz androstendionu. CYP17A uczestniczy w konwersji progesteronu do androstendionu oraz pregnenolonu do DHEA (prasteronu), a z androstendionu powstaje testosteron, więc wniosek jest oczywisty,
• w normalnych okolicznościach, pod wpływem treningu, silniejsza jest ekspresja białka stAR oraz enzymów CYP17A1 (co może mieć wpływ na stężenie testosteronu. Oczywiście należy uwzględnić, iż samo stężenie testosteronu nic nie znaczy, jeśli nie wiemy, ile z tego jest biodostępne. Przy dużej ilości SHBG nic nie znaczy to, że mamy wysoki testosteron całkowity, jeśli bioaktywny występuje w znikomej ilości),
• obok negatywnego oddziaływania na CYP17A i stAR, nandrolone zwiększa aktywność dehydrogenazy 3-beta-hydroxysteroidowej (jej aktywność jest kluczem do konwersji pregnenolonu do progesteronu oraz DHEA do androstendionu); Komentarz: tylko co z tego, skoro poprzez wpływ na CYP17A1 nandrolone spowodował, iż ilość DHEA jest znikoma. A skoro nie ma substratu (DHEA) to nie ma też produktu -> androstendionu, a skoro nie ma androstendionu, to nie ma testosteronu. Ponadto aktywność 3β-HSD może i zwiększy ilość dostępnego progesteronu, jednak nandrolone zmniejsza ilość CYP17A1, dlatego przemiana progesteronu do androstendionu jest upośledzona (tak samo, jak dalsze przemiany do testosteronu).

W innych badaniach wykazano, iż trening wytrzymałościowy i podawanie CLA powodują zwiększoną ekspresję genetyczną CYP17A1. Nandrolone działa odwrotnie. Zmniejsza genetyczną ekspresję CYP17A1. Wiemy też, iż podawanie testosteronu enanthate (zresztą rodzaj estru cząsteczki testosteronu nie ma tu żadnego znaczenia) silnie hamuje aktywność CYP11A1 oraz CYP17A1, podczas gdy aktywność dehydrogenazy 3-beta-hydroxysteroidowej jest silnie podwyższona. Ponadto nandrolone wykazuje negatywny wpływ na MMP-9, MMP-2 oraz TIMP-2 (co ma wpływ na płodność).

Zastosowanie praktyczne

W badaniach Saartok T. i wsp. wykazano, iż pod względem siły łączenia się z receptorem androgenowym mięśni i prostaty, lista układa się następująco:

• methyltrienolone (R1881) - mocniejsza wersja trenbolonu, pochodna nandrolonu,
• nandrolone,
• methenolone (primobolan),
• testosterone,
• 1-alfa metyl-DHT.

Dlatego nandrolone bardzo silnie blokuje i potrafi wywoływać wielomiesięczny wpływ na układ hormonalny. Z tego względu nie jest polecany osobom początkującym, a na pewno nie powinien być stosowany u osób narażonych na kontrole dopingowe (posiada wykrywalność liczoną w latach).

Nandrolone a progesteron i ginekomastia

W literaturze są opisane pojedyncze przypadki (case studies) pojawienia się ginekomastii po stosowaniu nandrolonu i metanabolu (oraz np. metylowanego testosteronu). Metanabol czy metylowany testosteron silnie aromatyzują, więc można je powiązać z ginekomastią (tak samo, jak każdy rodzaj testosteronu iniekcyjnego czy w postaci żelu). A nandrolon? Okazuje się, że także. Nandrolon ma pewien potencjał i może podlegać aromatyzacji. Ponadto ma wpływ na powstawanie progesteronu.

Jak wyjaśnić wpływ nandrolonu na progesteron? Względnie prosto. Nandrolone nasila aktywność 3β-HSD. Im silniejsza aktywność 3β-HSD, tym więcej powstaje progesteronu z pregnenolonu. Co gorsza, nandrolone jednocześnie w pewnym stopniu hamuje dalsze przemiany progesteronu (inhibicja enzymów rodziny CYP17 tj. 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy). Ponadto progesteron ma możliwość przekształcenia się w androstendion, a ten związek w estron i dalej estronu w estradiol (lub konwersję do testosteronu i dalej w estradiol). Estradiol jest powiązany z ginekomastią (szczególnie, jeśli zaburzone są stężenia innych hormonów). Progesteron jest zmitologizowanym przez amatorskich dopingowiczów hormonem. Do tej pory nikt nie udowodnił, by był potrzebny do wzrostu mięśni, a wywołuje wiele skutków ubocznych. Prawdopodobnie progesteron ma także bezpośredni wpływ na wystąpienie ginekomastii (do tej teorii przychyla się William Llewellyn).

Wiemy, iż stężenie progesteronu jest podniesione u większości mężczyzn mających chorą wątrobę. W jednym z badań u 36 na 50 (u 72%) mężczyzn z chorą wątrobą stężenie progesteronu we krwi było podwyższone (w grupie mężczyzn z chorą wątrobą stężenie progesteronu wynosiło średnio 4.0 nmol/L, w grupie kontrolnej 0.4 nmol/L). Z kolei ginekomastia wystąpiła u 17 z 50 pacjentów z chorobą wątroby (34%) oraz u 41% pacjentów z marskością wątroby.

Na tkankę piersi mają wpływ:

• estrogeny (patrz aromatyzacja testosteronu, metanabolu; w dużych dawkach nandrolone również podlega aromatyzacji!) poprzez receptory estrogenowe,
• IGF-1 oraz hormon wzrostu (GH) poprzez receptory,
• progesteron poprzez receptory progesteronowe,
• prolaktyna poprzez receptor dla prolaktyny.

Ginekomastię może wywołać stosowanie marihuany (blokowanie receptora androgenowego), heroiny, metadonu oraz amfetaminy i pochodnych. Także alkohol (poprzez uszkodzenia jąder oraz odłączenie estrogenów od SHBG; prawdopodobnie przez blokowanie receptora androgenowego), bardzo rzadko może ją wywołać cytrynian klomifenu. Często wywołuje ją spironolakton oraz finasteryd. Może ją wywołać hCG.

Uwaga: jeśli rozpatrujemy wzrost tkanek, to ujmując sprawę ogólnie, same estrogeny czy estrogeny razem z progesteronem nie mogą wpływać na wzrost piersi bez obecności mediatorów, jakimi są IGF-1 oraz hormon wzrostu. Praktycznie w każdym przypadku ginekomastii u mężczyzn stwierdza się ekspresję receptora estrogenowego, progesteronowego i androgenowego.

Wydaje się na chwilę obecną, iż u mężczyzn ginekomastia może wystąpić wskutek obwodowej konwersji (aromatyzacji) tj. przekształcenia testosteronu do estradiolu i androstendionu do estronu wskutek oddziaływania kompleksu aromatazy (CYP19). Zalew ustroju estrogenami mogą też wywołać guzy (np. jąder), takie jak nowotwór z komórek Sertoliego, a u kobiet ziarniszczak (nowotwory jajnika). Rzadziej przyczyną są guzy nadnerczy. Rak kory nadnerczy rozwija się u 1-2 osób/1mln na rok. U około 62% chorych wykazuje aktywność hormonalną – 30% produkuje kortyzol, 20% androgeny, 10% estrogeny i 2% aldosteron lub kilka hormonów, natomiast pozostałe 38% to guzy hormonalnie nieczynne. Czynny hormonalnie rak nadnercza występuje częściej u kobiet i u ludzi młodych (śr. wieku 24 lata).

Wnioski

Nandrolone ma wpływ na produkcję testosteronu, gdyż blokuje aktywność osi HPTA (wpływ na LH). Dodatkowo ma wpływ na kluczowe związki, takie jak białko transportujące cholesterol (stAR), aktywność CYP17. Przy stosowaniu „deki” możliwe są typowe skutki uboczne, w tym ginekomastia progesteronowa, retencja wody, zwiększony przyrost tkanki tłuszczowej (jeśli stosuje się większe dawki nandrolonu). Najprawdopodobniej skutki uboczne stosowania nandrolonu nasilają inne, aromatyzujące SAA (synergistyczny wpływ estrogenów i progesteronu).

Referencje:

Izabela GOŹDZIKIEWICZ “Mechanizm konwersji cholesterolu do pregnenolonu z udziałem mitochondrialnego kompleksu desmolazy” http://kosmos.icm.edu.pl/PDF/2004/133.pdf

Rosario Barone, Alessandro Pitruzzella, Antonella Marino Gammazza, Francesca Rappa, Monica Salerno, 4 Fulvio Barone, 4 , 5 Claudia Sangiorgi, 1 Daniela D'Amico, 1 Nicola Locorotondo, 6 Francesca Di Gaudio, 6 , 7 Luigi Cipolloni, 8 Valentina Di Felice, Stefania Schiavone, 9 Venerando Rapisarda, 10 Gabriele Sani, 3 Amos Tambo, 4 , 9 Francesco Cappello, Emanuela Turillazzi, 4 and Cristoforo Pomara “Nandrolone decanoate interferes with testosterone biosynthesis altering blood–testis barrier components”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542904/

Ewelina Szliszka „Nowa era terapii hormonalnej w raku gruczołu krokowego: abirateron i inne inhibitory CYP17” http://www.przeglad-urologiczny.pl/artykul.php?2493

Bjelic MM, Stojkov NJ, Radovic SM, et al Prolonged in vivo administration of testosterone‐enanthate, the widely used and abused anabolic androgenic steroid, disturbs prolactin and cAMP signaling in Leydig cells of adult rats. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015; 149: 58–69.

Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA. Endocrinology. 1984 Jun;114(6):2100-6. Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6539197

William Llewellyn's „ANABOLICS 9-th edition”.

„Significance of 19-norandrosterone in athletes' urine samples” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2657496/

Farthing MJ, Green JR, Edwards CR, Dawson AM. “Progesterone, prolactin, and gynaecomastia in men with liver disease.”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7076004

Maria Kurowska, Joanna Malicka, Ewa Kiszczak-Bochyńska, Andrzej Nowakowski „PIERWOTNY RAK KORY NADNERCZY ROZPOZNANY WSTĘPNIE JAKO INCYDENTALOMA”. https://journals.viamedica.pl/endokrynologia_polska/article/viewFile/25850/20672

Ronald S Swerdloff, M.D. and Jason CM Ng, FHKAM. “Gynecomastia: Etiology, Diagnosis, and Treatment”.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279105/

Check JH, Murdock MG, Caro JF, Hermel MB. “Case report: cystic gynecomastia in a male treated with clomiphene citrate”.

M.A. Orlandi,a,∗ E. Venegoni,b and C. Pagania “Gynecomastia in two young men with histories of prolonged use of anabolic androgenic steroids”