Beta mimetyki to substancje oddziałujące na receptory β1, β2 oraz β3. Każdy związek ma indywidualną charakterystykę oraz siłę działania w stosunku do różnych rodzajów receptorów. Receptory są rozmieszczone w różnych komórkach. Fizjologicznie na receptory β1, β2 oraz β3 oddziałuje adrenalina (epinefryna) oraz noradrenalina (norepinferyna). „Człon "mimetyk" w nazwie oznacza, że lek należy do grupy leków pobudzających receptor. Przeciwieństwem mimetyku jest inhibitor (inaczej bloker), który blokuje receptor.

Zatem nazwa „beta-mimetyki” określa sposób działania leków: leki przyłączają się do receptora (zwanego beta-adrenergicznym) i go pobudzają. Receptor ten nazywany jest adrenergicznym, ponieważ fizjologicznie jest on miejscem działania adrenaliny, produkowanej przez nadnercza człowieka”.  [1]

Pobudzenie receptorów β niestety niezwykle rzadko jest selektywne, prawie każda substancja która oddziałuje na β2, zwykle działa także (szczególnie w większych dawkach) jako agonista β1. Może być to niekorzystne np. dla sportowca ponieważ pobudzenie receptorów β1 zwiększa częstość pracy serca, siłę skurczu i prędkość przewodzenia impulsów). Udało się znaleźć jeden wysoce selektywny związek –agonistę β2 jest to ICI 118551, zaś dla receptorów β1 jest to substancja: CGP 20712A.  Mało tego, istnieją związki które działają na tyle nieselektywnie, iż ich działanie może się znosić w ustroju (np. efedryna i jej wpływ na receptory α i β).

Pierwotnie agoniści β2 byli stosowani do leczenia chorób oskrzeli.W medycynie zaczęto używać tych substancji dopiero w latach 40. XX wieku. [2] Przykładowo salmeterol, formoterol, indacaterol oraz vilanterol znalazły zastosowanie w astmie oraz w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.

clenbuterol

Jak działają β-receptory w organizmie?

Receptory beta-1 (β1 adrenergiczne) – ich pobudzenie zwiększa częstotliwość pracy serca, siłę skurczu (kurczliwość mięśni przedsionków oraz komór) i prędkość przewodzenia impulsów. Typowi agoniści beta1 to: prenalterol, ksamoterol, izaprenalina, dobutamina. Jeśli chodzi o endogennych agonistów: to noradrenalina > adrenalina. Częściowym agonistą receptorów β1 jest efedryna. Pośrednio i nieselektywnie na te receptory działają amfetamina, metamfetamina, dopamina. [3,4] Dodatkowo pobudzenie β1 receptorów ma wpływ na przewód pokarmowy (aktywację amylazy) oraz wydzielanie reniny w nerkach.

Receptory beta2 – ich pobudzenie powoduje rozkurcz naczyń wieńcowych, oskrzeli (zwiotczenie mięśniówki oskrzeli) i macicy, jak również prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych np. w mięśniach oraz zwiotczenia dróg żółciowych. Pod względem metabolicznym pobudzenie receptorów beta-2 prowadzi do zwiększonej lipolizy komórek tłuszczowych, rozpadu glikogenu w mięśniach (glikogenolizy), także pobudzenia glikogenolizy w wątrobie oraz glukoneogenezy w wątrobie. Typowi agoniści receptorów β2 to: salbutamol, clenbuterol, bametan, reproterol, salmeterol, terbutalina, fenoterol, prokaterol, izoprenalina. Jeśli chodzi o endogennych agonistów: to adrenalina > noradrenalina. Częściowym agonistą receptorów β2 jest efedryna. Pośrednio i nie selektywnie na te receptory działa amfetamina, metamfetamina. Adrenalina działa na „spalanie” tkanki tłuszczowej ponieważ ma większe powinowactwo do receptorów β2, odwrotnie jest z noradrenaliną – ma większe powinowactwo do receptorów β1 (a więc większa szansa, iż będzie oddziaływać na częstotliwość pracy serca, siłę skurczu (kurczliwość mięśni przedsionków oraz komór) i prędkość przewodzenia impulsów. Co nie zmienia faktu, iż oba związki w dużym stopniu działają z różną siłą zarówno na receptory α jak i β adrenergiczne.

Receptory beta 3 – rozmieszczone np. w tkance tłuszczowej, ich pobudzenie aktywuje lipolizę. Agoniści β3 to: noradrenalina oraz adrenalina, dodatkowo: mirabegron, BRL 37344, cyjanopindolol, SR 58611, CL 316243, CGP 12177, ZD 2079. Takie działanie wykazuje również sibutramina. Uwaga: prawdopodobnie receptory β3 są kluczowe dla spalania tkanki tłuszczowej; na powierzchni brązowej i białej tkanki tłuszczowej zidentyfikowano właśnie receptory beta3! (ponadto w pęcherzu, być może są także w innych tkankach).

Podsumowanie: ze względu na swój wielokierunkowy charakter, wpływ na pracę serca, wchłanianie tlenu w płucach, lipolizę, rozpad glikogenu (w mięśniach i wątrobie) oraz wpływ na wytwarzanie glukozy ze źródeł takich jak tłuszcze, beta-mimetyki są zakazane do stosowania przez sportowców (wg regulacji WADA). W procesie glukoneogenezy (zachodzącym głównie w hepatocytach oraz w nerkach) glukoza powstaje np. z aminokwasów (biorą się np. z rozpadu mięśni), glicerolu (rozpad trójglicerydów) czy mleczanów (np. intensywna praca mięśni w warunkach beztlenowych). W terapii astmy chodzi o odziaływanie na receptorów β2 (rozkurcz oskrzeli), natomiast wysoce niepożądane jest działanie na receptory β1.

Selektywność β1 VS β2

Selektywność mówi nam jak bardzo substancja wpływa na receptory β1oraz β2. W astmie działanie na receptory β2 jest korzystne, a stymulacja receptorów β1 jest niepożądana ze względu na nasilone skutki uboczne.

Beta mimetyki powodują np.: [3,7]

  • tachykardię i zaburzenia rytmu serca (skrajnie niekorzystny efekt, może doprowadzić do stanu zagrażającemu życiu),
  • martwicę mięśnia sercowego (skutek uboczny zagrażający życiu),
  • wyrzut insuliny (co jest niekorzystne); pośredniczą w tym receptory β2-adrenergiczne, z kolei receptory α powodują spadek wydzielania insuliny, [9]
  • spadek wrażliwości insulinowej, także w sercu => wpływ na glukagon i wątrobę  (co jest niekorzystne), [9]
  • spadek wrażliwości insulinowej => najprawdopodobniej przez dodatkowy wpływ na translokację transportera glukozy (GLUT4); na to wskazują nowe badania z 2018 r. [10]
  • hipokalemię (bardzo niekorzystny efekt); spadek stężenia potasu,
  • hiperglikemię (rozpad glikogenu (w mięśniach i wątrobie) + glukoneogeneza); bardzo niekorzystny efekt – huśtawka glikemiczna,
  • lipolizę (wzrost WKT) – co jest korzystne,
  • hipomagnezemię, niekorzystny efekt
  • termogenezę (zwiększone zużycie tlenu i wytwarzanie dwutlenku węgla) – może być to korzystne jak i nie,
  • spadek oporu obwodowego,
  • drżenia mięśniowe, niekorzystny efekt
  • podwyższenie stężenia mleczanów (bardzo niekorzystny efekt),

Oczywiście skutki uboczne zależą od sposobu podania, aktywności beta-mimetyka, dawki, innych stosowanych leków, indywidualnych predyspozycji danej osoby (choroba wieńcowa, cukrzyca, stosowanie alkoholu, narkotyków), warunków prowadzenia treningu (wilgotność, temperatura itd.)

I tak:

  • izoprenalina działa równie silnie na receptory β1 i β2,
  • formoterol działa tylko 120 razy razy słabiej na receptory β1, w porównaniu do receptorów β2 (ponadto cechuje go wysoka aktywność wewnętrzna i ponad 12 h działanie, więc niekoniecznie musi być dobrym wyborem, w dużej dawce; przy podawaniu wziewnym nie powinno mieć to aż takiego znaczenia),
  • salbutamol działa już 1375 razy słabiej na receptory β1, w porównaniu do receptorów β2 (co jest wysoce korzystne); działa 4-6 h,
  • salmeterol działa już 85 000 razy słabiej na receptory β1, w porównaniu do receptorów β2 (co jest bardzo korzystne).

Clenbuterol

Bardzo niebezpieczny dla zdrowia beta-mimetyk, praktycznie nie spotykany już w leczeniu ludzi przez wywoływane skutki uboczne. Najgorsze jest, iż niektórzy ludzie dobrze tolerują nawet stosunkowo wysokie dawki „klenu”, a przykładowo znajomy z siłowni kiedyś prawie zakończył życie wskutek przygody z tą substancją (długi czas spędził w szpitalu i stracił większość wypracowanej masy mięśniowej). W 2005 r.  opisano zawał serca u 17 letniego kulturysty, który zastosował clenbuterol. [6] W przeglądowym studium Brett J i wsp. z Australii zbadano stosowanie clenbuterolu w latach 2004-2012. Przytoczono 63 przykłady, z drastycznym skokiem od 2008 roku (3) do 2012 (aż 27 przypadków). 35 doniesień ze szpitali, 2 od ara medyków, jeden od lekarza opieki rodzinnej, 21 z innych źródeł. 53 pacjentów z 63 (czyli 84%) wymagało hospitalizacji. Najczęstszym powodem zażywania clenbuterolu była chęć schudnięcia oraz zastosowania kulturystyczne. Najczęstsze skutki uboczne to tachykardia (24), zaburzenia pokarmowe (16) (wymioty) oraz skurcze (11). Stwierdzono również zatrzymanie akcji serca u jednego z pacjentów, 21 letniego mężczyzny. [5] Czy warto po niego sięgać? Nie, istnieje wiele bezpieczniejszych alternatyw, środków których dawkowanie wyraża się w miligramach, a nie w mikrogramach. Z drugiej strony w literaturze opisano przypadek przeżycia 5000 μg clenbuterolu – jednak czy 23-latek przeżyłby bez pobytu w szpitalu? To wątpliwe.

Następca „klenu”?

W maju 2019 r. na łamach „Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics” opisano 5-hydroxybenzothiazolone (5-HOB), środek który może zastąpić clenbuterol. W porównaniu z formoterolem, 5-HOB wykazuje porównywalną aktywność pełnego agonisty pod względem wytwarzania cAMP w komórkach mięśni szkieletowych i błony komórkowe pochodzących z tkanki mięśni szkieletowych. 5-hydroxybenzothiazolone cechuje nikła aktywność wewnętrzna jeśli chodzi o miocyty i błony komórkowe pochodzące z serca szczura.

Ponadto nowy preparat cechuje słabe działanie:

  • chronotropowe (w mały sposób zwiększa częstość skurczów mięśnia sercowego),
  • inotropowe (w mały sposób zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego),
  • na relaksację naczyń

w porównaniu do formoterolu.

In vivo, 5-HOB znacząco zwiększa masę mięśniową kończyn tylnych u szczurów przy wykazywaniu osłabionego działania na wzrost masy serca i spadek frakcji wyrzutowej, w przeciwieństwie do formoterolu. Ponadto zmiany parametrów sercowo-naczyniowych po podskórnym leczeniu bolusem u szczurów i małp rezus są istotnie niższe w przypadku 5-HOB w porównaniu z formoterolem. Podsumowując, profil farmakologiczny 5-HOB wskazuje na wyższą selektywność tkankową w porównaniu z konwencjonalnym agonistą β2-AR formoterolem w badaniach przedklinicznych. Wg naukowców być może 5-hydroxybenzothiazolone znajdzie zastosowanie w leczeniu wyniszczenia mięśni, jednak wydaje mi się to mrzonką. Βeta-mimetyki dobrze sprawdzają się w tej roli u zwierząt, u człowieka ich wpływ jest pomijalny lub żaden (a wiąże się z ich stosowaniem niebagatelne skutki uboczne).

Czy 5-HOB zastąpi clenbuterol? To się okaże.

Referencje:

Lek. Paweł Nastałek „ß2-mimetyki wziewne w leczeniu astmy” http://astma.mp.pl/leczenie/49768,2-mimetyki-wziewne-w-leczeniu-astmy

Shailesh  N. Mistry,Jillian  G Baker, Peter M Fischer, Stephen  J Hill, Sheila M Gardiner, Barrie Kellam   “Synthesis and in Vitro and in Vivo Characterization of Highly β1‑Selective β‑Adrenoceptor Partial Agonists”

E. Mutschler "Farmakologia i toksykologia", WYDANIE III

Barbara Malinowska, Hanna Kozłowska, Agnieszka Zakrzeska, Grzegorz Kwolek „Receptory β-adrenergiczne w układzie krążenia.Udział niewrażliwych na propranolol receptorówβ-adrenergicznych w regulacji układu krążenia“.

Brett J1, Dawson AH2, Brown JA2. “Clenbuterol toxicity: a NSW poisons information centre experience”.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24580525

Beata Kierzkowska, MD; Jerzy Sta´ nczyk, MD, PhD; Jaros´law D. Kasprzak, MD, PhD

“Myocardial Infarction in a 17-Year-Old Body Builder Using Clenbuterol”

E. Urbanek “Leki β2-adrenergiczne - farmakologia i miejsce w leczeniu astmy” www.mediton.nazwa.pl/library/aai_volume-1_issue-3_article-275.pdf

Marcin Michalak, Krzysztof J. Filipiak “Bezpieczeństwo kardiologiczne długodziałających wziewnych b2-mimetyków” https://journals.viamedica.pl/choroby_serca_i_naczyn/article/download/18618/14642

L.H. Philipson, MD, PhD “β-Agonists and metabolism” https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(02)01509-9/fulltext

Parichatikanond W1, Nishimura A2, Nishida M3, Mangmool S4. “Prolonged stimulation of β2-adrenergic receptor with β2-agonists impairs insulin actions in H9c2 cells.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30322801