Wstęp
Minione dwudziestolecie to okres gwałtownego postępu w badaniach nad patogenezą astmy oskrzelowej, a więc nad istotą reakcji zapoczątkowującej proces chorobowy w drogach oddechowych oraz naturą procesów toczących się w płucach po kontakcie z antygenem. Efektem tych badań była radykalna zmiana obowiązujących wcześniej poglądów. Dotychczasową definicję, podkreślającą napadowy charakter duszności spowodowanej skurczem oskrzeli i jej związek z nadreaktywnością, uzupełniono o pojęcia przewlekłego alergicznego zapalenia oskrzeli. Astmę zaczęto postrzegać jako przewlekłą chorobę zapalną, związaną z przedłużającą się odpowiedzią immunologiczną na antygeny wziewne, wymagającą podobnie jak inne choroby zapalne stosownego leczenia hamującego napływ i aktywność komórek odczynowych do tkanek płucnych. Całkowicie zmieniła się filozofia leczenia pacjentów z astmą. Podstawowym celem, obok łagodzenia objawów spastycznych, stało się działanie przyczynowe – unikanie kontaktu z czynnikami prowokującymi wystąpienie dolegliwości oraz ograniczenie rozwoju i aktywności nacieku komórkowego. Leczenie przeciwzapalne, w którym główną rolę pełnią kortykosteroidy, stało się dominującym elementem stosowanej terapii. Nadal jednak ważną pozycję, wręcz kluczową w sytuacji zaostrzenia dolegliwości, zachowały leki działające objawowo, a więc przede wszystkim preparaty należące do grupy agonistów receptora ß2-adrenergicznego.
Przez dziesięciolecia podstawowym narzędziem w walce ze skurczem oskrzeli była adrenalina, a następnie, po odkryciu receptorów a- i ß-adrenergicznych – izoprenalina. Był to pierwszy spośród leków charakteryzujących się wysokim powinowactwem wobec receptora ß, obciążony jednak licznymi pozapłucnymi działaniami ubocznymi. Dopiero zaproponowany przez Landsa podział receptorów ß na podtypy umożliwił opracowanie preparatów o selektywnym działaniu wobec receptorów ß2, które liczebnie przeważają w drogach oddechowych.
Na przełomie lat sześćdziesiątych i siedemdziesiątych rozpoczęła się era salbutamolu, fenoterolu i terbutaliny, które powodowały szybki i silny rozkurcz oskrzeli bez typowego dla wcześniejszych preparatów pobudzenia układu krążenia (głównie tachykardii). Ich wspólną cechą, obok wysokiej skuteczności bronchodilatacyjnej, był stosunkowo krótki czas działania 4–6 godzin. Szczególnie dotkliwie fakt ten odczuwali pacjenci z nocną postacią astmy, żaden z wymienionych leków nie zabezpieczał ich bowiem na czas snu. Naturalnym krokiem stało się więc opracowanie preparatów efektywnie działających przez okres przynajmniej 12 godzin.
Wydłużenie czasu działania leku jest na ogół związane z określonym profilem farmakokinetycznym – powolnym metabolizmem, bądź też niskim klirensem, które sprawiają, iż pozostaje w tkankach przez dłuższy czas. Alternatywą dla krótko działających wziewnych ß2-mimetyków miały więc być tabletki charakteryzujące się powolnym uwalnianiem leku (Salbutamol SR), bądź też zawierające prolek dopiero w
organizmie metabolizowany do postaci czynnej (prekursorzy terbutaliny – bambuterol i biloterol). Większość preparatów doustnych charakteryzuje jednak słabsza odpowiedź relaksacyjna ze strony oskrzeli oraz znaczący odsetek działań niepożądanych pod postacią tachykardii i drżenia mięśniowego (1).
Dopiero wziewne postaci długo działających ß2-mimetyków, salmeterol i formoterol, w unikalny sposób połączyły pozytywne cechy poprzedniej generacji leków pod postacią siły i skuteczności działania oraz łatwej drogi podania do narządu efektorowego, z całkowicie odmienną charakterystyką farmakokinetyczną i szerokim marginesem bezpieczeństwa.
Opracowanie długo działających postaci ß2-mimetyków nie byłoby możliwe bez dokładnego poznania struktury molekularnej i funkcji samego receptora ß-adrenergicznego. Do chwili obecnej zidentyfikowano trzy jego rodzaje: ß1, ß2 i ß3, dominujące odpowiednio w tkankach serca, mięśni gładkich oskrzeli oraz tkance tłuszczowej (2). Receptor ß2-adrenergiczny jest szeroko rozpowszechniony również poza komórkami mięśniowymi układu oddechowego. Jego obecność wykazano na powierzchni komórek nabłonka oddechowego, śródbłonka naczyń płucnych oraz pneumocytów typu II i komórek tucznych (3).
Synteza receptorów ß2-adrenergicznych podlega w komórkach ścisłej kontroli, a właściwe tempo transkrypcji genów pozwala na stałe odnawianie ich liczby. Szacuje się, że komórka mięśni gładkich oskrzeli posiada na swojej powierzchni 30–40 tysięcy takich cząsteczek, podczas gdy na przykład limfocyt tylko 700–750 (2). Cechą charakterystyczną miocytów jest również wysoka aktywność materiału genetycznego, o której świadczy między innymi obecność w ich cytoplazmie znacznych ilości mRNA dla ß-receptorów. Dzięki temu synteza białka receptorowego utrzymywana jest na poziomie gwarantującym obecność na powierzchni komórki stałej liczby cząstek „gotowych do użycia”. Ta niewątpliwa zaleta jest jednym z powodów dla których tak trudno w przypadku ß2-mimetyków nowej generacji zaobserwować tachyfilaksję – osłabienie efektu ich działania bronchodilatacyjnego.
Warto podkreślić, że gęstość receptora, czyli liczba cząstek eksponowanych na powierzchni komórek, wzrasta w kolejnych generacjach drzewa oskrzelowego, osiągając maksimum w obrębie pęcherzyków płucnych. Tak więc jego ilość w drobnych oskrzelach jest znacząco większa niż w dużych (4). Wbrew niektórym opiniom nie stwierdzono, aby istniały istotne różnice pomiędzy liczbą receptorów w płucach osób zdrowych i chorych na astmę (5), choć wykazano istnienie ujemnej korelacji pomiędzy wartościami FEV1 (% wartości należnej) a gęstością receptora ß2 w płucach (2). Nie potwierdziły się również sugestie o nieprawidłowej czynności tego receptora u astmatyków (3). Wiadomo natomiast, że niektóre warianty receptora ß2 częściej występują u osób z ciężką postacią astmy, inne zaś różnią się zdolnością do przyłączania cząsteczki leku (2). Sugeruje się też istnienie związku pomiędzy astmą, atopią i polimorfizmem receptorów ß2, czyli wariantami składu aminokwasów tworzących jego cząsteczkę (3). Argumentem przemawiającym na korzyść tej hipotezy jest fakt, iż gen receptora ß2 jest zlokalizowany w obrębie chromosomu 5, w bezpośrednim sąsiedztwie genów o kluczowym znaczeniu w patomechanizmie astmy oskrzelowej i atopii – regulujących syntezę cytokin typu TH2 – (IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, IL-13) oraz cytokin wywierających istotny wpływ na produkcję przeciwciał klasy IgE (6).
Oczekiwany przez pacjenta i lekarza wynik działania leku – rozkurcz mięśni gładkich i poszerzenie światła oskrzeli zależy jednak nie tylko od jego adekwatnego kontaktu z receptorem, ale również od jakości tego połączenia. Poszczególne preparaty zaliczane do grupy ß2-mimetyków różni zarówno budowa chemiczna cząsteczek, jak i charakter kompleksu tworzonego z receptorem, i ma to ogromny wpływ na ostateczny efekt kliniczny. Rozpatrując właściwości poszczególnych leków należy więc wziąć pod uwagę nie tylko mechanizm, czas i siłę ich działania, ale również selektywność i powinowactwo wobec ß2-receptora oraz innych receptorów ß-adrenergicznych, z czym w dużej mierze jest związane ryzyko wystąpienia działań ubocznych