agonisci!!!

AGONIŚCI RECEPTORA
ß2-ADRENERGICZNEGO:
MECHANIZM DZIAŁANIA
I BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA

Streszczenie
Agoniści receptorów ß2-adrenergicznych są grupą leków od dziesięcioleci posiadającą ugruntowaną pozycję w leczeniu obturacyjnych chorób układu oddechowego. Poznanie molekularnej budowy i właściwości receptorów ß2-adrenergicznych umożliwiło rozwój tej grupy leków i wprowadzenie nowej klasy leków – długo działających betamimetyków. Łączy ona zalety starej generacji – siłę, skuteczność i wygodną drogę podania, z unikalnym profilem farmakologicznym, a więc z długim, 12-godzinnym czasem działania oraz selektywnością zapewniającą wybiórcze pobudzenie subpopulacji receptorów ß2 przy ograniczonym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych.
Zalecenia polskich i międzynarodowych towarzystw naukowych jednoznacznie wskazują miejsce obu generacji ß2-mimetyków w schematach leczenia astmy oskrzelowej i POChP. O ile preparaty starsze, krótko i szybko działające, przeznaczone są przede wszystkim do stosowania interwencyjnego, doraźnego, to długo działające – salmeterol i formoterol podaje się przewlekle w celu uzyskania całodobowej kontroli nad napięciem mięśni gładkich oskrzeli.
Na szczególne podkreślenie zasługuje bardzo dobry profil bezpieczeństwa tych leków, a zwłaszcza salmeterolu. Najlepszym tego dowodem jest dopuszczenie tego leku do leczenia dzieci począwszy już od czwartego roku życia.
Należy jednak również pamiętać o szczególnych sytuacjach klinicznych, które mogą wymagać od lekarza-praktyka głębszej wiedzy na temat mechanizmów działania poszczególnych ß2-mimetyków.
Współistniejąca patologia układu krążenia stwarza szczególne ryzyko wystąpienia działań ubocznych, począwszy od banalnego bólu głowy, przez nieprzyjemne drżenia mięśniowe, aż po poważne zaburzenia czynności serca. W tym kontekście ważna staje się znajomość różnic w profilu farmakologicznym zalecanych leków. Selektywność, aktywność i siła ich działania wobec receptorów ß2-adrenergicznych w znacznej mierze warunkuje bowiem ostateczny efekt kliniczny, pozwala również oszacować ryzyko ewentualnego wystąpienia działań niepożądanych. Badania doświadczalne i praktyka kliniczna wskazują, że najkorzystniejszym zestawieniem jest połączenie wysokiej selektywności z umiarkowaną aktywnością (częściowy agonizm) wobec receptorów ß2-adrenergicznych. Takim profilem farmakologicznym, gwarantującym wysoką skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania, charakteryzują się krótko działający ß2-mimetyk – salbutamol oraz należący do nowej generacji leków długo działających – salmeterol.

Wstęp
Minione dwudziestolecie to okres gwałtownego postępu w badaniach nad patogenezą astmy oskrzelowej, a więc nad istotą reakcji zapoczątkowującej proces chorobowy w drogach oddechowych oraz naturą procesów toczących się w płucach po kontakcie z antygenem. Efektem tych badań była radykalna zmiana obowiązujących wcześniej poglądów. Dotychczasową definicję, podkreślającą napadowy charakter duszności spowodowanej skurczem oskrzeli i jej związek z nadreaktywnością, uzupełniono o pojęcia przewlekłego alergicznego zapalenia oskrzeli. Astmę zaczęto postrzegać jako przewlekłą chorobę zapalną, związaną z przedłużającą się odpowiedzią immunologiczną na antygeny wziewne, wymagającą podobnie jak inne choroby zapalne stosownego leczenia hamującego napływ i aktywność komórek odczynowych do tkanek płucnych. Całkowicie zmieniła się filozofia leczenia pacjentów z astmą. Podstawowym celem, obok łagodzenia objawów spastycznych, stało się działanie przyczynowe – unikanie kontaktu z czynnikami prowokującymi wystąpienie dolegliwości oraz ograniczenie rozwoju i aktywności nacieku komórkowego. Leczenie przeciwzapalne, w którym główną rolę pełnią kortykosteroidy, stało się dominującym elementem stosowanej terapii. Nadal jednak ważną pozycję, wręcz kluczową w sytuacji zaostrzenia dolegliwości, zachowały leki działające objawowo, a więc przede wszystkim preparaty należące do grupy agonistów receptora ß2-adrenergicznego.
Przez dziesięciolecia podstawowym narzędziem w walce ze skurczem oskrzeli była adrenalina, a następnie, po odkryciu receptorów a- i ß-adrenergicznych – izoprenalina. Był to pierwszy spośród leków charakteryzujących się wysokim powinowactwem wobec receptora ß, obciążony jednak licznymi pozapłucnymi działaniami ubocznymi. Dopiero zaproponowany przez Landsa podział receptorów ß na podtypy umożliwił opracowanie preparatów o selektywnym działaniu wobec receptorów ß2, które liczebnie przeważają w drogach oddechowych.
Na przełomie lat sześćdziesiątych i siedemdziesiątych rozpoczęła się era salbutamolu, fenoterolu i terbutaliny, które powodowały szybki i silny rozkurcz oskrzeli bez typowego dla wcześniejszych preparatów pobudzenia układu krążenia (głównie tachykardii). Ich wspólną cechą, obok wysokiej skuteczności bronchodilatacyjnej, był stosunkowo krótki czas działania 4–6 godzin. Szczególnie dotkliwie fakt ten odczuwali pacjenci z nocną postacią astmy, żaden z wymienionych leków nie zabezpieczał ich bowiem na czas snu. Naturalnym krokiem stało się więc opracowanie preparatów efektywnie działających przez okres przynajmniej 12 godzin.
Wydłużenie czasu działania leku jest na ogół związane z określonym profilem farmakokinetycznym – powolnym metabolizmem, bądź też niskim klirensem, które sprawiają, iż pozostaje w tkankach przez dłuższy czas. Alternatywą dla krótko działających wziewnych ß2-mimetyków miały więc być tabletki charakteryzujące się powolnym uwalnianiem leku (Salbutamol SR), bądź też zawierające prolek dopiero w organizmie metabolizowany do postaci czynnej (prekursorzy terbutaliny – bambuterol i biloterol). Większość preparatów doustnych charakteryzuje jednak słabsza odpowiedź relaksacyjna ze strony oskrzeli oraz znaczący odsetek działań niepożądanych pod postacią tachykardii i drżenia mięśniowego (1).
Dopiero wziewne postaci długo działających ß2-mimetyków, salmeterol i formoterol, w unikalny sposób połączyły pozytywne cechy poprzedniej generacji leków pod postacią siły i skuteczności działania oraz łatwej drogi podania do narządu efektorowego, z całkowicie odmienną charakterystyką farmakokinetyczną i szerokim marginesem bezpieczeństwa.
Opracowanie długo działających postaci ß2-mimetyków nie byłoby możliwe bez dokładnego poznania struktury molekularnej i funkcji samego receptora ß-adrenergicznego. Do chwili obecnej zidentyfikowano trzy jego rodzaje: ß1, ß2 i ß3, dominujące odpowiednio w tkankach serca, mięśni gładkich oskrzeli oraz tkance tłuszczowej (2). Receptor ß2-adrenergiczny jest szeroko rozpowszechniony również poza komórkami mięśniowymi układu oddechowego. Jego obecność wykazano na powierzchni komórek nabłonka oddechowego, śródbłonka naczyń płucnych oraz pneumocytów typu II i komórek tucznych (3).
Synteza receptorów ß2-adrenergicznych podlega w komórkach ścisłej kontroli, a właściwe tempo transkrypcji genów pozwala na stałe odnawianie ich liczby. Szacuje się, że komórka mięśni gładkich oskrzeli posiada na swojej powierzchni 30–40 tysięcy takich cząsteczek, podczas gdy na przykład limfocyt tylko 700–750 (2). Cechą charakterystyczną miocytów jest również wysoka aktywność materiału genetycznego, o której świadczy między innymi obecność w ich cytoplazmie znacznych ilości mRNA dla ß-receptorów. Dzięki temu synteza białka receptorowego utrzymywana jest na poziomie gwarantującym obecność na powierzchni komórki stałej liczby cząstek „gotowych do użycia”. Ta niewątpliwa zaleta jest jednym z powodów dla których tak trudno w przypadku ß2-mimetyków nowej generacji zaobserwować tachyfilaksję – osłabienie efektu ich działania bronchodilatacyjnego.
Warto podkreślić, że gęstość receptora, czyli liczba cząstek eksponowanych na powierzchni komórek, wzrasta w kolejnych generacjach drzewa oskrzelowego, osiągając maksimum w obrębie pęcherzyków płucnych. Tak więc jego ilość w drobnych oskrzelach jest znacząco większa niż w dużych (4). Wbrew niektórym opiniom nie stwierdzono, aby istniały istotne różnice pomiędzy liczbą receptorów w płucach osób zdrowych i chorych na astmę (5), choć wykazano istnienie ujemnej korelacji pomiędzy wartościami FEV1 (% wartości należnej) a gęstością receptora ß2 w płucach (2). Nie potwierdziły się również sugestie o nieprawidłowej czynności tego receptora u astmatyków (3). Wiadomo natomiast, że niektóre warianty receptora ß2 częściej występują u osób z ciężką postacią astmy, inne zaś różnią się zdolnością do przyłączania cząsteczki leku (2). Sugeruje się też istnienie związku pomiędzy astmą, atopią i polimorfizmem receptorów ß2, czyli wariantami składu aminokwasów tworzących jego cząsteczkę (3). Argumentem przemawiającym na korzyść tej hipotezy jest fakt, iż gen receptora ß2 jest zlokalizowany w obrębie chromosomu 5, w bezpośrednim sąsiedztwie genów o kluczowym znaczeniu w patomechanizmie astmy oskrzelowej i atopii – regulujących syntezę cytokin typu TH2 – (IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, IL-13) oraz cytokin wywierających istotny wpływ na produkcję przeciwciał klasy IgE (6).
Oczekiwany przez pacjenta i lekarza wynik działania leku – rozkurcz mięśni gładkich i poszerzenie światła oskrzeli zależy jednak nie tylko od jego adekwatnego kontaktu z receptorem, ale również od jakości tego połączenia. Poszczególne preparaty zaliczane do grupy ß2-mimetyków różni zarówno budowa chemiczna cząsteczek, jak i charakter kompleksu tworzonego z receptorem, i ma to ogromny wpływ na ostateczny efekt kliniczny. Rozpatrując właściwości poszczególnych leków należy więc wziąć pod uwagę nie tylko mechanizm, czas i siłę ich działania, ale również selektywność i powinowactwo wobec ß2-receptora oraz innych receptorów ß-adrenergicznych, z czym w dużej mierze jest związane ryzyko wystąpienia działań ubocznych

Mechanizm działania
Różnice we właściwościach fizykochemicznych poszczególnych leków przekładają się bezpośrednio na przebieg procesu tworzenia ich aktywnego kompleksu z receptorem ß-adrenergicznym.
Preparaty należące do starszej generacji tzw. krótko działających ß2-mimetyków (salbutamol, fenoterol, terbutalina) swój szybki początek działania zawdzięczają znacznej hydrofilności cząsteczki, co umożliwia ich szybkie przemieszczenie z wodnej przestrzeni zewnątrzkomórkowej do rdzenia receptora (7). Są również słabymi zasadami, więc w środowisku zewnątrzkomórkowym łatwo tworzą formę zjonizowaną i wchodzą w reakcję z aktywnym miejscem receptora. Powstające w ten sposób wiązanie jonowe jest jednak stosunkowo nietrwałe i szybko dochodzi do uwolnienia cząsteczki leku. W efekcie czas działania leku zależy od ilości cząsteczek zdolnych od pobudzenia receptora w jego otoczeniu, jest więc zależny od przyjętej dawki leku.
Również wydłużenie czasu działania ß-mimetyków nowej generacji jest bezpośrednio związane z odmiennym charakterem ich połączenia z receptorem ß-adrenergicznym.
Formoterol różni się od leków krótko działających umiarkowaną lipofilnością. Dzięki temu, ta część zainhalowanej dawki, która nie łączy się z receptorem, jest gromadzona w obrębie błony komórkowej. Pozostałe cząsteczki leku, podobnie jak w przypadku salbutamolu, szybko aktywują receptor. Co prawda już po stosunkowo krótkim czasie są uwalniane poza aktywne miejsca receptora, jednak dzięki swoistemu „magazynowi” leku w błonie komórkowej kolejne jego cząstki dyfundują do przestrzeni zewnątrzkomórkowej i tworzą kompleks z receptorem. W ten sposób zapewniony jest szybki początek i długi czas działania leku. Podobnie jak w przypadku poprzedniej generacji leków formoterol charakteryzuje zależność efektu bronchodilatacyjnego, a zwłaszcza czasu trwania tego efektu od zastosowanej dawki (8).
Salmeterol natomiast swój długi czas działania zawdzięcza przede wszystkim unikalnej konstrukcji cząsteczki. Podobnie jak ß2-mimetyki pierwszej generacji posiada ona grupę saligeninową odpowiedzialną za pobudzenie receptora ß2-adrenergicznego, a nowatorskim elementem jest długi lipofilny łańcuch boczny, dzięki któremu lek trwale łączy się z nieaktywnym fragmentem receptora (tzw. exosite) (9). Uważa się, że „exosite” wykazuje powinowactwo wyłącznie dla salmeterolu i wątpliwym jest, by inne krótko lub długo działające ß2-mimetyki mogły z niego „korzystać” (9). Długi łańcuch zapewnia cząsteczce leku stabilizację w obrębie receptora, a grupie saligeninowej lokalizację w bezpośrednim sąsiedztwie jego aktywnej części i jest rodzajem zabezpieczenia na wypadek jeśli odłączy się fragment pobudzający. Taka budowa umożliwia pulsacyjny charakter kontaktu z miejscem aktywnym receptora, zapewnia jego trwałość, a więc długi czas działania, pozwala też na równoczesne, doraźne zastosowane preparatów krótko działających.
W przeciwieństwie do pozostałych ß2-mimetyków cząsteczkę salmeterolu charakteryzuje wysoka lipofilność (1000 razy wyższa niż salbutamolu). Dlatego też zainhalowana frakcja leku jest w całości pochłaniana przez błonę komórkową i dyfundując w niej, dociera do receptora. To właśnie czas niezbędny na przemieszczenie leku w okolicę receptora warunkuje opóźniony początek działania salmeterolu. Wysoka lipofilność oraz trwałość wiązania pomiędzy lekiem i receptorem sprawiają, że wahania stężeń leku w przestrzeni pozakomórkowej tkanek oskrzeli nie mają istotnego wpływu na czas jego działania (9, 10). Ta cecha korzystnie wyróżnia salmeterol spośród innych wziewnych ß2-mimetyków.

Czas działania
W doświadczeniach in vitro prowadzonych na fragmentach oskrzeli zwierzęcych i ludzkich wszystkie leki należące do pierwszej grupy, a więc orcyprenalinę, salbutamol, terbutalinę i fenoterol charakteryzuje bardzo szybki, niższy niż cztery minuty, początek działania (11). W przypadku formoterolu wynosi on 3–5 minut, a dla salmeterolu, jak wspominano, konieczny jest okres około 30 minut (Tab. 1).

tu powina byc fajan tabelka z danymi.

Badania kliniczne, w których oceniano czas potrzebny na uzyskanie 15% wzrostu FEV1, wykazały natomiast, że w praktyce różnice te są nieco mniejsze. Efekt działania salmeterolu w dawce 50 mg był bowiem widoczny zaledwie kilka minut później niż w przypadku standardowej dawki salbutamolu (Tab. 1).
Istotne różnice pomiędzy poszczególnymi preparatami wykazano natomiast oceniając długość ich działania. W badaniach doświadczalnych efekt bronchodilatacyjny wobec indukowanego skurczu oskrzeli utrzymywał się dla równoważnych dawek leków w kolejności salmeterol >> formoterol ł salbutamol ł terbutalina ł fenoterol (12). Dla wszystkich preparatów, poza salmeterolem, był on również zależny od zastosowanej dawki (13). Badania kliniczne prowadzone w różnych grupach chorych na astmę oskrzelową i POChP wykazały jednak, że tak znaczne dysproporcje w czasie działania formoterolu i salmeterolu ulegają zatarciu w warunkach in vivo (14, 15). W większości przypadków formoterol zastosowany w standartowych dawkach 12&#8211;24 mg, zapewniał 12-godzinną kontrolę napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Obserwowany w niektórych pracach krótszy czas działania (< 12 godzin) autorzy tłumaczyli zaawansowaną postacią choroby u badanych osób (10) lub też ich osobniczą wrażliwością (16). Jednak zwiększenie dawki formoterolu do 36 mg powodowało wydłużenie efektywnej bronchodilatacji, dlatego też przyczyną krótszego niż 12 godzin działania formoterolu było prawdopodobnie zastosowanie dawki leku nieadekwatnej do sytuacji klinicznej (10).
Znacząco różny czas działania obu generacji ß2-mimetyków jest równocześnie najważniejszym kryterium określającym ich przydatność w konkretnych sytuacjach klinicznych. Bardzo wyraźnie podkreślają ten fakt oficjalne zalecenia opracowane przez grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Ftizjopneumonologicznego, Polskiego Towarzystwa Alergologicznego oraz American Academy of Allergy, Asthma and Immunology i innych renomowanych towarzystw naukowych (17).
Szybki początek i krótszy czas działania salbutamolu, terbutaliny czy też fenoterolu w oczywisty sposób określa ich szczególną przydatność w doraźnym przerywaniu napadu duszności. Podkreśla się, że leki te powinny być stosowane jedynie &#8222;na żądanie&#8221;, nie zaś w sposób przewlekły, regularny. Dodatkowo, kontrola ich zużycia pozwala lekarzowi ocenić jakość i efektywność prowadzonej terapii. Z kolei, według cytowanych zaleceń ekspertów, w przewlekłym, regularnym leczeniu astmy oskrzelowej powinny być stosowane wyłącznie preparaty nowej generacji o długim czasie działania. Odpowiednio dawkowane zapewniają bowiem 12-godzinną kontrolę napięcia mięśni gładkich oskrzeli, ograniczenie dolegliwości oraz racjonalizację kortykoterapii poprzez obniżenie stosowanych dawek steroidów (18).

Selektywność i siła działania
Podstawowym celem stosowania leków ß2-adrenomimetycznych jest uzyskanie rozkurczu lub też zapobieżenie skurczowi mięśni gładkich oskrzeli chorego poprzez oddziaływanie na receptor ß2-adrenergiczny. Efekt ten jest w dużej mierze zależny od siły działania leku na receptor (potency). Wartość ta wyraża wielkość rozkurczu mięśniówki przy danej dawce leku.
Selektywność natomiast określa prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych głównie z oddziaływaniem leku na receptory ß1-adrenergiczne zlokalizowane w obrębie mięśnia sercowego i odpowiadające za działanie ino- oraz chronotropowe.
Ocena selektywności ß2-mimetyków wymaga porównania siły ich działania wobec dwóch typów komórek mięśniowych różniących się liczebnością receptorów ß1, bądź ß2, a więc serca i tchawicy. Wysoki stopień trudności powoduje, że liczba prac naukowych dotyczących tego tematu jest stosunkowo mała, a zastosowanie odmiennych technik doświadczalnych przez poszczególnych autorów utrudnia bezpośrednie porównanie uzyskanych wyników.
Nie budzi jednak wątpliwości fakt, że względna siła działania salmeterolu i formoterolu wobec receptorów ß2-adrenergicznych jest kilkakrotnie większa niż krótko działających preparatów starej generacji. (Tab. 2) (9). Izoprenalina, fenoterol i salbutamol wywierają natomiast efekty porównywalne.
W większości badań oceniających siłę działania tych leków punktem odniesienia jest wpływ na napięcie mięśni gładkich oskrzeli spoczynkowe, bądź też stymulowane. Efekt bronchodilatacyjny salmeterolu i formoterolu wobec oskrzeli ludzkich znajdujących się w stanie spoczynku jest bardzo podobny. Natomiast w przypadku skurczu mięśni pod wpływem karbacholu znacząco silniej działa formoterol. Oba ß2-mimetyki nowej generacji zdecydowanie przewyższają salbutamol, czy też terbutalinę w warunkach umiarkowanego i silnego skurczu oskrzeli (11).
Bardziej zróżnicowane jest oddziaływanie ß2-mimetyków na receptory sercowe. Choć większość wywiera efekt znacząco mniejszy niż izoprenalina, jednak siła ich działania na receptor waha się znaczne, począwszy od 20-krotnie słabszej w przypadku fenoterolu, do ponad 10 000 dla salmeterolu. Zdecydowanie najmniej wybiórcze działanie wykazuje fenoterol, natomiast salmeterol charakteryzuje się najwyższą selektywnością, znacznie przewyższając w tym zakresie formoterol (9).

chyba antagoniści

Aktywność w stosunku do receptora
Maksymalny możliwy do uzyskania &#8222;in vitro&#8221; efekt połączenia pomiędzy lekiem a receptorem związany jest z tzw. &#8222;receptor efficacy&#8221;. Wysoką aktywność (efficacy) przypisuje się lekom będącym pełnymi agonistami receptora, natomiast aktywność niska, a nawet zbliżona do zera, charakteryzuje związki o działaniu antagonistycznym.
Do grupy pełnych agonistów receptora ß2-adrenergicznego zalicza się oczywiście izoprenalina (aktywność 100%), jak również fenoterol i formoterol. Większość ß2-mimetyków, w tym salbutamol, terbutalinę i salmeterol, charakteryzuje agonizm częściowy (Tab. 2).
ß-mimetyki pobudzając receptory na mięśniach gładkich dróg oddechowych zapoczątkowują powstanie sygnału, który w ostatecznym efekcie prowadzi do rozkurczu włókien mięśni gładkich oskrzeli. Leki charakteryzujące się pełnym agonizmem wobec receptora ß2, jak fenoterol, czy też formoterol, z założenia powinny więc wywierać silniejszy maksymalny efekt relaksacyjny niż salmeterol lub salbutamol będące częściowymi agonistami. W praktyce różnice te mogą być jednak w znacznym stopniu zrównoważone przez zajęcie większej liczby receptorów. Jest to tym łatwiejsze, że komórki mięśniówki oskrzeli człowieka wyróżnia bardzo duża gęstość receptorów ß2. Różnice we właściwościach agonistycznych pomiędzy poszczególnymi ß2-mimetykami nowej generacji mogą więc nabierać znaczenia dopiero w sytuacjach stosowania wysokich stężeń, a nie w przypadku dawek używanych w leczeniu przewlekłym. W badaniach klinicznych prowadzonych w różnych grupach pacjentów z astmą oskrzelową oraz POChP nie stwierdzono, by umiarkowana aktywność wewnętrzna salmeterolu ograniczała jego efekt terapeutyczny. (10, 14, 15, 18)
Wiadomo natomiast, że działanie związków o wysokiej aktywności &#8211; pełnych agonistów &#8211; szybciej prowadzi do istotnego spadku wrażliwości receptorów (19). Od dawna opisywane było zjawisko tachyfilaksji w przebiegu przewlekłego stosowania ß2-mimetyków starej generacji, prowadzące do osłabienia siły ich działania, w tym wobec prowokowanego skurczu oskrzeli (20). Z kolei, pomimo terapii trwającej wiele tygodni czy też miesięcy, efekt relaksacyjny preparatów długo działających nie podlega znaczącym zmianom, choć w przypadku pełnego agonisty receptorów &#8211; formoterolu &#8211; po kilku tygodniach regularnego stosowania obserwowano osłabienie siły i skrócenie czasu działania (10, 21).
Z klinicznego punktu widzenia bardziej istotne wydają się jednak doniesienia świadczące o ujemnym wpływie przewlekłego leczenia ß2-mimetykami nowej generacji na skuteczność doraźnie stosowanych preparatów krótko działających. Zachowanie adekwatnej reaktywności receptorów ß2 poddanych długotrwałemu działaniu salmeterolu czy też formoterolu ma bowiem decydujące znaczenie w sytuacjach zaostrzenia dolegliwości, nagłej duszności, która jest wskazaniem do zastosowania salbutamolu. Wysoka aktywność leku (pełny agonizm) jest w tym przypadku czynnikiem niekorzystnym, zwiększa bowiem ryzyko obniżenia wrażliwości receptora i osłabienia odpowiedzi oskrzeli na rosnące dawki salbutamolu. Takie zjawisko obserwowano u pacjentów z astmą przewlekle leczonych formoterolem już po dwóch tygodniach jego podawania (21, 22, 23). Obniżenie wrażliwości receptorów w trakcie leczenia formoterolem nie jest jednak regułą (24). W piśmiennictwie dostępne są również pojedyncze prace, w których podobny, choć mniej nasilony efekt stwierdzano u astmatyków leczonych salmeterolem (25). Wydaje się więc, że poza aktywnością wobec receptora istotny wpływ na osłabienie jego wrażliwości i w efekcie odpowiedzi relaksacyjnej wobec salbutamolu ma też polimorfizm receptorów ß-adrenergicznych, a więc uwarunkowania genetyczne poszczególnych pacjentów (23).
Obniżona reaktywność receptorów ß-adrenergicznych ulega częściowej normalizacji po podaniu dużych dawek kortykosteroidów i jest to prawdopodobnie efekt zależny od dawki. Dożylny bolus 200 mg hydrokortyzonu lub inhalacja 1 600 mg budesonidu powodowały u astmatyków przewlekle leczonych formoterolem (24 mg) poprawę parametrów czynnościowych uzyskiwanych po kolejnych dawkach salbutamolu (22). Jednak całkowitą normalizację odpowiedzi zapewniało dopiero podanie steroidów w dawce odpowiadającej 400 mg hydrokortyzonu (23).
Kliniczne znaczenie aktywności wewnętrznej poszczególnych ß2-mimetyków wynika również z ich oddziaływania na receptory adrenergicznych zlokalizowane poza układem oddechowym. Z badań Johnsona wynika, że w przypadku receptorów ß1 mięśnia sercowego fenoterol i formoterol charakteryzują się działaniem agonistycznym zbliżonym do izoprenaliny, podczas gdy salbutamol nadal pozostaje agonistą częściowym, a salmeterol słabym (Tab. 2) (9). Ponieważ duża aktywność wobec receptorów ß1 i ß2 jest równoznaczna z wyższym maksymalnym efektem ich pobudzenia, oznacza również zwiększone ryzyko wystąpienia klinicznie znaczącego przyśpieszenia czynności i siły skurczów mięśnia sercowego oraz drżeń mięśniowych

Bezpieczeństwo stosowania ß2-mimetyków
Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych wzrasta, przynajmniej teoretycznie, w przypadku ß-mimetyków wykazujących niższą selektywność oraz równocześnie wysoką siłę i aktywność (pełny agonizm) wobec receptorów ß1- i ß2-adrenergicznych. Taka charakterystyka leku oznacza co prawda jego silne działanie bronchodilatacyjne, ale i znaczące z klinicznego punktu widzenia pobudzenie receptorów pozapłucnych ze wszystkimi wypływającymi z tego konsekwencjami. Obok dodatniego działania chrono- i inotropowego należy do nich zaliczyć również zaburzenia rytmu serca i równowagi elektrolitowej ustroju. Szczególne ryzyko związane jest ze stosowaniem dużych, powtarzających się dawek ß2-mimetyków, wywierających działanie bardzo silne, zbliżone do maksymalnego.
Z cytowanych wcześniej badań doświadczalnych wynika, że niekorzystną kombinacją wysokiej aktywności, znacznej siły działania wobec receptora i stosunkowo niskiej selektywności charakteryzują się przede wszystkim fenoterol i izoprenalina. Oba te leki należą do starszej generacji preparatów krótko działających. Zgodnie z zaleceniami ekspertów fenoterol powinien być stosowany w astmie oskrzelowej wyłącznie &#8222;na żądanie&#8221; w celu przerwania duszności (17). Taki reżim doraźnego dawkowania jest całkowicie bezpieczny (26).
Jak wykazały badania kliniczne prowadzone w grupach zdrowych i chorych na astmę oskrzelową, ryzyko pojawienia się działań niepożądanych wzrasta proporcjonalnie do użytej dawki leku (27, 28). Fenoterol wywiera maksymalny efekt pozapłucny w dawce 4000 mg, odpowiadającej 20 standardowym dawkom wziewnym. Tymczasem, w sytuacji nasilonej duszności pacjenci stosują nawet do kilkudziesięciu wziewów ß-mimetyku (30% przyjmuje ponad 45 dawek w ciągu 24 godzin poprzedzających hospitalizację) (29). Porównywalna, duża dawka salbutamolu, który jest agonistą częściowym o wyższej selektywności, wywiera podobny efekt relaksacyjny na mięśnie gładkie oskrzeli (30), przy znacząco słabszym działaniu arytmogennym i hipokaliemicznym (27, 28). Należy również pamiętać, że dodatkowym zagrożeniem u pacjentów z ciężką postacią astmy i POChP, czynnikiem potęgującym zaburzenia polekowe i ich negatywny wpływ na serce, jest hipoksemia. Znacząco nasila ona kardiotoksyczne działanie fenoterolu (31) i izoprenaliny (32).
Jak sugerują niektóre opracowania, skojarzenie tych dwóch elementów, tzn. ciężkiej postaci astmy i stosowania zbyt dużych dawek fenoterolu czy izoprenaliny, było jedną z przyczyn &#8222;epidemii&#8221; zgonów wśród astmatyków w latach 60-tych w Wielkiej Brytanii i 70-tych w Nowej Zelandii. Co więcej, szereg badań epidemiologicznych potwierdziło, że przewlekłe, regularne stosowanie fenoterolu przez chorych z ciężką astmą lub zaawansowanym POChP wiąże się z wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu z pacjentami w podobnym stanie klinicznym leczonymi salbutamolem (33, 34) Wiadomo również, że u osób z astmą oskrzelową lub POChP i współistniejącą chorobą niedokrwienną serca salbutamol można stosować bezpiecznie nawet w większych dawkach (35).
Pomimo wyraźnych różnic w zakresie agonizmu, a prawdopodobnie i w selektywności, oba leki należące do nowej generacji długo działających ß-mimetyków &#8211; salmeterol i formoterol, są na ogół bardzo dobrze tolerowane przez pacjentów (36). W celu oceny bezpieczeństwa ich długotrwałego stosowania u pacjentów z różnym zaawansowaniem obturacyjnych chorób układu oddechowego przeprowadzono w ostatnich latach wiele badań klinicznych (37, 38). Najczęściej zgłaszano w nich dolegliwości pozbawione istotnego znaczenia klinicznego, aczkolwiek typowe dla wszystkich ß-mimetyków &#8211; słabo nasilone drżenia mięśniowe i bóle głowy.
Wbrew początkowym obawom wiadomo obecnie, że przewlekłe leczenie salmeterolem, czy też formoterolem, nie prowadzi do wzrostu reaktywności oskrzeli i zaostrzenia dolegliwości. Co więcej, wykazano że ich regularne podawanie pozwala uzyskać znaczącą poprawę kontroli objawów choroby &#8211; astmy (39) lub POChP (40), niezależnie od jej zaawansowania i stosowanego zestawu leków, umożliwia również zredukowanie dawki kortykosteroidów (18).
Odmienny profil farmakodynamiczny salmeterolu i formoterolu, a przede wszystkim różnice w agonizmie i selektywności wobec receptorów ß-adrenergicznych, nabierają znaczenia w miarę wzrostu stosowanych dawek. Formoterol inhalowany przez zdrowych ochotników co 30 min do sumarycznej dawki 120 mg wykazywał istotne działanie chrono- i inotropowe, a więc przyspieszał czynność i wzmacniał siłę skurczów mięśnia sercowego, powodował znaczące wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG oraz wzrost ciśnienia tętniczego, glikemii i spadek poziomu potasu we krwi. Obserwowany efekt był zbliżony do działania salbutamolu (dawka sumaryczna 2 000 mg), lecz słabszy (z wyjątkiem znamiennego obniżenia poziomu potasu w surowicy) niż w przypadku mniej selektywnego fenoterolu (dawka sumaryczna 2 000 mg) (41). Dla salmeterolu przedział stężeń efektywnie stymulujących pracę układu krążenia i wywierających znaczący efekt metaboliczny rozpoczyna się od dawki 200&#8211;300 mg (42). Bezpośrednie porównanie działania kumulatywnych dawek salmeterolu (maks. 500 mg) i formoterolu (maks. 120 mg) podawanych chorym z umiarkowaną postacią astmy potwierdziło, że wysoka aktywność formoterolu wobec receptorów ß-adrenergicznych (pełny agonizm) warunkuje jego silniejsze działanie ochronne wobec czynników bronchospastycznych (metacholina), ale i bardziej wyrażone efekty ogólnoustrojowe, w tym wypadku obserwowane pod postacią silniejszego drżenia mięśniowego i istotnie większego obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi (43).
Odnosząc cytowane prace do praktyki klinicznej należy pamiętać, że bronchodilatacyjny efekt salmeterolu nie jest zależny od stężenia leku w oskrzelach, a dodatkowa inhalacja nie przynosi znaczącego efektu klinicznego. Stąd ryzyko jego niekontrolowanego stosowania przez chorych w sytuacji kryzysowej jest w odróżnieniu od formoterolu niewielkie.
O silniejszym ogólnoustrojowym działaniu formoterolu należy również pamiętać w przypadkach niewydolność oddechowej rozwijającej się w przebiegu astmy lub POChP, bądź też w sytuacji współistnienia odwracalnej choroby obturacyjnej oskrzeli i patologii układu krążenia. Chrono- i inotropowy efekt działania ß2-mimetyków, szczególnie w skojarzeniu z zaburzeniami metabolicznymi (hipokaliemią), stwarza realne zagrożenie wzrostu zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen i znaczącego nasilenia patologii wynikających z choroby podstawowej, w tym arytmii, hipoksemii i hipoksji tkankowej. Dodatkowym czynnikiem ryzyka jest częsta u tych pacjentów polipragmazja, a przede wszystkim powszechne stosowanie kortykosteroidów, teofiliny i diuretyków, które nasilają tendencję do hipokaliemii. Porównanie efektów stosowania salmeterolu (50 mg) i formoterolu (12 lub 24 mg) w grupie chorych na POChP ze współistniejącymi zaburzeniami rytmu serca i hipoksemią (PaO2<60 mmHg) wykazało, że salmeterol i niższa dawka fenoterolu charakteryzują się podobnym marginesem bezpieczeństwa. Natomiast większa dawka formoterolu (24 mg) powodowała znaczące obniżenie poziomu potasu w surowicy oraz istotny wzrost liczby nadkomorowych i komorowych skurczów dodatkowych (10).

Podsumowanie
Agoniści receptorów ß-adrenergicznych są grupą leków od dziesięcioleci posiadających ugruntowaną pozycję w leczeniu obturacyjnych chorób układu oddechowego. Są jednocześnie przykładem szybkiego postępu, jaki dokonał się w medycynie pod koniec XX wieku. Dopiero poznanie molekularnej budowy i właściwości receptorów ß-adrenergicznych umożliwiło bowiem powstanie tej grupy leków. Łączy ona zalety starej generacji &#8211; siłę, skuteczność i wygodną drogę podania z unikalnym profilem farmakologicznym, a więc z długim 12-godzinnym czasem działania oraz selektywnością zapewniającą wybiórcze pobudzenie subpopulacji receptorów ß2 i ograniczone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dzięki temu lekarze dysponują obecnie szeroką gamą ß2-mimetyków, które stosowane racjonalnie pozwalają zarówno zapobiegać wystąpieniu objawów bronchospastycznych, jak i skutecznie przerwać ich narastanie.
Zalecenia polskich i międzynarodowych towarzystw naukowych jednoznacznie wskazują miejsce obu generacji ß2-mimetyków w schematach leczenia astmy oskrzelowej i POChP. O ile preparaty starsze przeznaczone są przede wszystkim do stosowania interwencyjnego, doraźnego, to długo działające &#8211; salmeterol i formoterol &#8211; podaje się przewlekle w celu uzyskania całodobowej kontroli nad napięciem mięśni gładkich oskrzeli.
Praktyka kliniczna w pełni potwierdziła skuteczność nowej generacji ß2-mimetyków w przewlekłym leczeniu astmy oskrzelowej i POChP. Regularnie stosowane pozwalają uzyskać znaczącą normalizację stanu klinicznego i poprawę parametrów oddechowych z równoczesnym ograniczeniem dawek innych leków, przede wszystkim kortykosteroidów. Na szczególne podkreślenie zasługuje bardzo dobry profil bezpieczeństwa tych leków. Najlepszym tego dowodem jest dopuszczenie salmeterolu do leczenia dzieci począwszy już od czwartego roku życia.
Należy jednak również pamiętać o szczególnych sytuacjach klinicznych, które mogą wymagać od lekarza-praktyka głębszej wiedzy na temat mechanizmów działania poszczególnych ß2-mimetyków. Stosowanie ich w podwyższonych dawkach z powodu zaostrzenia dolegliwości bądź też współistnienie innych chorób, szczególnie patologii układu krążenia, stwarza szczególne ryzyko wystąpienia działań ubocznych, począwszy od banalnego bólu głowy, przez nieprzyjemne drżenia mięśniowe, aż po poważne zaburzenia czynności serca. W tym kontekście ważna staje się znajomość profilu farmakologicznego zalecanych leków. Selektywność, aktywność i siła ich działania wobec receptorów ß-adrenergicznych w znacznej mierze warunkuje bowiem ostateczny efekt kliniczny, pozwala również oszacować ryzyko ewentualnego wystąpienia działań niepożądanych. Badania doświadczalne i praktyka kliniczna wskazują, że najkorzystniejszym zestawieniem jest połączenie wysokiej selektywności z dużą siłą działania i umiarkowaną aktywnością (częściowy agonizm) wobec receptorów ß2-adrenergicznych. Takim profilem farmakologicznym, gwarantującym wysoką skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania, charakteryzują się krótko działający ß2-mimetyk &#8211; salbutamol oraz należący do nowej generacji leków długo działających &#8211; salmeterol.


koniec jak ktos by chial caly art w 1 dokumencie z tabelkami prosze na maila pisac

sog
podaj zrodlo i jak mozesz to wyslij calosc na [email protected]
tnx