Beta-mimetyki to substancje oddziałujące na receptory β1, β2 oraz β3. Każdy związek ma indywidualną charakterystykę oraz siłę działania w stosunku do różnych rodzajów receptorów. Receptory są rozmieszczone w różnych komórkach. Fizjologicznie na receptory β1, β2 oraz β3 oddziałuje adrenalina (epinefryna) oraz noradrenalina (norepinefryna ). Człon "mimetyk" w nazwie, oznacza, że lek należy do grupy leków pobudzających receptor. Przeciwieństwem mimetyku jest inhibitor (inaczej bloker), który blokuje receptor.

Zatem nazwa „beta-mimetyki” określa sposób działania leków: leki przyłączają się do receptora (zwanego beta-adrenergicznym) i go pobudzają. Receptor ten nazywany jest adrenergicznym, ponieważ fizjologicznie jest on miejscem działania adrenaliny produkowanej przez nadnercza człowieka”. [8]

Pobudzenie receptorów β niestety niezwykle rzadko jest selektywne, prawie każda substancja, która oddziałuje na β2, zwykle działa także (szczególnie w większych dawkach), jako agonista β1. Może być to niekorzystne np. dla sportowca, ponieważ pobudzenie receptorów β1 zwiększa częstość pracy serca, siłę skurczu i prędkość przewodzenia impulsów). Udało się znaleźć jeden wysoce selektywny związek – agonistę β2 jest to ICI 118551, zaś dla receptorów β1 jest to substancja CGP 20712A. Mało tego, istnieją związki, które działają na tyle nieselektywnie, iż ich działanie może się znosić w ustroju (np. efedryna i jej wpływ na receptory α i β).

Pierwotnie agoniści β2 byli stosowani do leczenia chorób oskrzeli. W medycynie zaczęto używać tych substancji dopiero w latach 40. XX wieku. [10] Przykładowo, salmeterol, formoterol, indacaterol oraz vilanterol znalazły zastosowanie w astmie oraz w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.

Dlaczego beta-mimetyki mogą być używane w leczeniu?

Ponieważ pobudzenie receptorów β2 powoduje rozkurcz naczyń wieńcowych, oskrzeli i macicy, jak również rozszerza naczynia krwionośne, np. w mięśniach. Pod względem metabolicznym pobudzenie receptorów beta2 β2 prowadzi do zwiększonej lipolizy komórek tłuszczowych, rozpadu glikogenu w mięśniach (glikogenolizy), także pobudzenia glikogenolizy w wątrobie oraz glukoneogenezy w wątrobie. Typowi agoniści receptorów β2 to: salbutamol, clenbuterol, bametan, reproterol, salmeterol, terbutalina, fenoterol, prokaterol, izoprenalina. Jeśli chodzi o endogennych agonistów: to adrenalina > noradrenalina. Częściowym agonistą receptorów β2 jest efedryna. Pośrednio i nieselektywnie na te receptory działa amfetamina, metamfetamina.

Wkrótce okazało się, iż wiele beta-mimetyków znajduje swoje zastosowanie w tuczu bydła, gdzie mogą zwiększać tkankę mięśniową oraz redukować tkankę tłuszczową. [11-12] Zupełnie inaczej te środki działają u ludzi, więc raczej nie ma co liczyć na efekt anaboliczny przy stosowaniu clenbuterolu czy cimaterolu.

beta-mimetyki w sporcie

Czy beta-mimetyki są legalne w sporcie?

Beta-mimetyki są substancjami zakazanymi do stosowania przez sportowców wg wytycznych WADA. Terbutalina została sklasyfikowana w kategorii S3 obok fenoterolu, formoterolu, higenaminy, indacaterolu, olodaterolu, procaterolu, reproterolu, salbutamolu czy salmeterolu. [1] Światowa Agencja Antydopingowa dopuszcza stosowanie określonych, niewielkich dawek beta-mimetyków ze wskazań lekarskich (np. w astmie).  Na igrzyskach olimpijskich w latach 2000-2010 r. od 4.2% do 7% sportowców cierpiało (?) na astmę, stosowało np. beta-mimetyki i zdobyło od 7% do 15% wszystkich medali. Legalnie. W latach 2002-2008 90% „astmatyków” sięgało po salbutamol. [6] Był legalny bez przekroczenia progu ilości metabolitów w moczu wynoszącego 1000 ng/Ml (obecnie obowiązują takie same limity).

Komentarz zbędny, niech każdy sam wyciągnie właściwe wnioski.

Jednak:

  • nie wolno stosować salbutamolu w tabletkach, a tylko inhalacyjny, maksymalnie 1600 mikrogramów w ciągu 24 h (1.6 mg) w dawkach podzielonych, nie przekraczając 800 mcg w ciągu 12 h (0.8 mg),
  • nie wolno stosować więcej, niż 54 mikrogramów formoterolu w ciągu 24 h (dostępny w Polsce preparat ma 12 mcg w jednym „buchu” – pojedynczej porcji inhalacyjnej),
  • nie wolno stosować więcej, niż 200 mcg salmeterolu w ciągu 24 h,
  • jeśli w moczu wykryte zostanie więcej, niż 1000 ng/mL salbutamolu lub więcej, niż 40 ng/mL formoterolu, to zawodnik wpada w tarapaty, chyba że udowodni, iż nienormalne stężenie w moczu było wynikiem stosowania dawki terapeutycznej, w limicie określonym przez WADA.

Czy legalna dawka formoterolu działa na człowieka?

Stężenie w moczu dla metabolitów formoterolu nie może przekroczyć 40 ng/mL. Zawodnik nie może stosować więcej, niż 54 mcg formoterolu w ciągu 24 h.

Z badań Kalsen A. i wsp. z 2016 r. wiemy, iż nawet taka znikoma dawka beta-mimetyka ma wpływ na moc szczytową i średnią, zużycie ATP (zmniejszone) oraz na prawie 50% zwiększenie glikogenolizy (rozpad glikogenu) oraz prawie 30% zwiększenie glikolizy (rozpad glukozy). [2]

Sprawdzono, jak formoterol wpływa na siłę i moc, metabolizm oraz fosforylację CaMKII Thr(287) oraz FXYD1 podczas przyspieszeń na ergometrze. Metodą podwójnie ślepej próby 13 mężczyzn [V̇o2 max: 45.0 ± 0.2 (średnio ± odchylenie) ml·min(-1)·kg(-1)] wykonywało 13-sekundowe sprinty na ergometrze po inhalacji 54 μg formoterolu lub placebo. Przed i po sprincie pobrano próbki mięśnia obszernego bocznego, określono maksymalny skurcz dowolny mięśnia.

W trakcie sprintu:

  • moc szczytowa była wyższa o 4.6 ± 0.8% w grupie formoterolu,
  • średnia moc była wyższa o 3.9 ± 1.1% w grupie formoterolu,
  • moc pod koniec testu była wyższa o 9.5 ± 3.2% w grupie formoterolu.

Glikogenoliza i glikoliza były wyższe o 45.7 ± 21.0% oraz 28.5 ± 13.4% po formoterolu w stosunku do grupy placebo. Dodatkowo spadek zawartości ATP był niższy w grupie formoterolu (3.7 ± 1.5 vs 8.0 ± 1.6 mmol/kg w suchej masie). Nie było różnic między grupami, jeśli chodzi o rozpad fosfokreatyny oraz pobór tlenu do ustroju. Maksymalny skurcz dowolny oraz szczytowa siła skurczu były wyższe w grupie formoterolu, w porównaniu do placebo. Fosforylacja CaMKII Thr(287) oraz FXYD1 były wyższe w grupie formoterolu w stosunku do placebo.

Jak widać, maksymalna dobowa dawka formoterolu określona przez WADA, jako dopuszczalna, daje ogromne korzyści w wysiłku beztlenowym, wysokiej intensywności, zarówno pod względem przyrostu mocy, jak i źródeł energii do pracy beztlenowej (szybszy rozpad glikogenu oraz glukozy).

Terbutalina a przyrost masy mięśniowej

Jessen S. i wsp. [3] sprawdzili, jak terbutalina wpływa na przyrosty masy mięśniowej. Wziewna terbutalina zaczyna działać w czasie kilku minut, a jej aktywność sięga 3-6 h. [5]

Podział na grupy:

  • 23 mężczyzn trenowało z niewielkim nasileniem, nie przekraczając łącznie 4 h pracy. Były to dojazdy na rowerze, gra w piłkę, lekkie bieganie itd.,
  • 23 mężczyzn trenowało stosując program FBW, 8 ćwiczeń do załamania, ciężar pozwalający na wykonanie 10-12 powtórzeń,
  • 21 mężczyzn trenowało z wysoką intensywnością, 3 razy w tygodniu na rowerkach spinningowych, każda sesja to było 10 minut rozgrzewki + 3 x 10 minut pracy z intensywnością 85% tętna maksymalnego (ostatnie 30 sekund z każdych 10 minut wykonywane było z maksymalną intensywnością).

Podawano 8 x 0,5 mg terbutaliny lub placebo dziennie (w normalnych warunkach astmatykom podaje się maksymalnie 3 mg środka dziennie). [4] Mierzono skład ciała (DEXA), metabolizm spoczynkowy i % udział substratów energetycznych w wysiłku.

Wyniki po 4 tygodniach:

  • w grupie treningu siłowego beztłuszczowa masa wzrosła o 1.04 kg,
  • w grupie treningu rekreacyjnego beztłuszczowa masa wzrosła o 1.03 kg,
  • w grupie treningu wytrzymałościowego beztłuszczowa masa spadła o 0.56 kg.

Nie odnotowano znaczących różnic w ilości tkanki tłuszczowej, składzie kości, metabolizmie spoczynkowym pomiędzy grupami. Najdziwniejsze jest, iż terbutalina nie wpłynęła znacząco na lipolizę. Nie wiadomo, jaki mechanizm odpowiada za wpływ terbutaliny na hipertrofię. Być może jest inhibitorem miostatyny?

Salbutamol a wyniki sportowe

B. Le Panse i wsp. [7] sprawdzali hipotezę, iż przyjmowanie salbutamolu poprawia wydolność podczas ćwiczeń supramaksymalnych i oceniali wpływ podawania beta-mimetyka na skład ciała, masę kostną i wskaźniki metaboliczne u zdrowych kobiet.

14 ochotniczek (7 nieaktywnych fizycznie i 7 rekreacyjnie trenujących) wykonało 30-sekundowy test Wingate przy podawaniu salbutamolu (12 mg / dobę przez 4 tygodnie) lub placebo w losowym, podwójnie ślepym, krzyżowym projekcie. Próbki krwi zbierano w spoczynku, na końcu testu i podczas statycznego odpoczynku, w celu pomiaru mleczanu. Skład ciała i masę kostną określono za pomocą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii.

Wyniki (u wytrenowanych osób):

  • szczytowa moc wzrosła o 8.9%,
  • czas do osiągnięcia szczytowej mocy skrócił się z 2.7 do 1.8 sekundy,
  • średnia moc wzrosła o 3.7%,
  • indeks zmęczenia wzrósł nieznacznie.

Wyniki (u niewytrenowanych osób):

  • szczytowa moc wzrosła o 9.2%,
  • czas do osiągnięcia szczytowej mocy zmniejszył się z 2.4 sek. do 2 sekund,
  • średnia moc wzrosła o 0.9%,
  • indeks zmęczenia wzrósł nieznacznie.

Podawanie salbutamolu nie miało wpływu na kompozycję sylwetki (zbyt małe dawki, bez interwencji dietetycznej).

Wniosek: samo branie „cudownych pigułek odchudzających” wcale nie pomaga pozbyć się „balastu”, czyli tłuszczu podskórnego lub ulokowanego w tułowiu. Nie ma nic za darmo, osoby biorące salbutamol miały o wiele wyższe stężenie mleczanów po zakończeniu pracy oraz po 5, 10 i 15 minutach. A to znaczy, iż taki zawodnik (po salbutamolu) jest słabiej przygotowany do wykonania kolejnej serii sprintów, walki zapaśniczej czy interwałowej. Ponadto salbutamol nie miał wpływu na przyrost beztłuszczowej masy ciała. Identyczne wyniki uzyskali Martineau i wsp. [13] Stwierdzili, że podawanie salbutamolu (16 mg / dobę przez 3 tygodnie) nie wpływa na wzrost beztłuszczowej masy ciała u zdrowych mężczyzn. [13] W innym badaniu zbadano wpływ 6-tygodniowego podawania 16 mg salbutamolu na dobę podczas 9-tygodniowego programu treningu siłowego u zdrowych mężczyzn. Stwierdzono, że podawanie beta-mimetyka nie zwiększa przyrostu masy mięśniowej.

W ostatnich badaniach ci sami autorzy badali wpływ podawania 12 mg salbutamolu dziennie przez 2 tygodnie. Po 10 tygodniach treningu siłowego uzyskano podobne wyniki, ale z tendencją do wyższej beztłuszczowej masy ciała w grupie z salbutamolem.

Na koniec słynny „klen”, czyli clenbuterol

Bardzo niebezpieczny dla zdrowia beta-mimetyk, praktycznie nie spotykany już w leczeniu ludzi przez skutki uboczne. W 2005 r. opisano zawał serca u 17-letniego kulturysty, który zastosował clenbuterol. W przeglądowym studium Brett J i wsp. z Australii zbadano stosowanie clenbuterolu w latach 2004-2012. [14] Przytoczono 63 przykłady z drastycznym skokiem od 2008 roku (3) do 2012 (aż 27 przypadków). 35 doniesień ze szpitali, 2 od paramedyków, 1 od lekarza opieki rodzinnej, 21 z innych źródeł. 53 pacjentów z 63 (czyli 84%) wymagało hospitalizacji. Najczęstszym powodem zażywania clenbuterolu była chęć schudnięcia oraz zastosowania kulturystyczne. Najczęstsze skutki uboczne to tachykardia (24), zaburzenia pokarmowe (16) (wymioty) oraz skurcze (11). Stwierdzono również zatrzymanie akcji serca u jednego z pacjentów, 21 letniego mężczyzny.

Czy warto po niego sięgać? Nie, istnieje wiele bezpieczniejszych alternatyw, środków, których dawkowanie wyraża się w miligramach, a nie w mikrogramach.

Beta-mimetyki mają swoje plusy i zdecydowanie więcej minusów. Z pewnością są nieskuteczne dla odchudzania, jeśli drastycznie nie zmieni się diety, nie wdroży aerobów, interwałów i nie zmieni stylu życia. Jeśli chodzi o hipertrofię to wpływ z reguły jest niewielki lub niewidoczny.

Referencje:

https://www.wada-ama.org/sites/default/files/prohibited_list_2018_en.pdf

Kalsen A “Effect of formoterol, a long-acting β2-adrenergic agonist, on muscle strength and power output, metabolism, and fatigue during maximal sprinting in men”. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2016 Jun 1;310(11):R1312-21. doi: 10.1152/ajpregu.00364.2015. Epub 2016 May 4.

Jessen S1,2, Onslev J1, Lemminger A1, Backer V2, Bangsbo J1, Hostrup M1,2. “Hypertrophic effect of inhaled beta2 -agonist with and without concurrent exercise training: a randomized controlled trial.”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29777633

https://www.drugs.com/dosage/terbutaline.html

E. Mutschler "Farmakologia i toksykologia", WYDANIE III

Ken Fitch „The World Anti-Doping Code: can you have asthma and still be an elite athlete?”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4933613/

B Le Panse, A Arlettaz, H Portier, A‐M Lecoq, J De Ceaurriz, and K Collomp  „Short term salbutamol ingestion and supramaximal exercise in healthy women” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2564312/

Lek. Paweł Nastałek „ß2-mimetyki wziewne w leczeniu astmy” http://astma.mp.pl/leczenie/49768,2-mimetyki-wziewne-w-leczeniu-astmy

Todd M.  Byrem, Donald   H. Beermann ,Todd   F. Robinson The Beta-Agonist   Cimaterol Directly Enhances Chronic   Protein Accretion in Skeletal Muscle  https://www.animalsciencepublications.org/publications/jas/pdfs/76/4/988

Shailesh  N. Mistry,Jillian  G Baker, Peter M Fischer, Stephen  J Hill, Sheila M Gardiner, Barrie Kellam  “Synthesis and in Vitro and in Vivo Characterization of Highly β1 Selective β Adrenoceptor Partial Agonists”

Suo DC1, Zhao GL1, Wang PL1, Su XO2  J Chromatogr Sci. 2014 Aug;52(7):604-8. doi: 10.1093/chromsci/bmt084. Epub 2013 Jun 30. Simultaneous determination of β-agonists and psychiatric drugs in feeds by LC-MS-MS.

Brambilla G., Cenci T., Franconi F., Galarini R., Macrì A., Rondoni F., et al  Pharmacological profile in a clenbuterol epidemic poisoning of contaminated beef meat in Italy. Toxicology Letters 2000;114:47-53.

Martineau L, Horan M, Rothwell N. et al Salbutamol, a β2‐adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci 199283615–621.

Brett J1, Dawson AH2, Brown JA2. “Clenbuterol toxicity: a NSW poisons information centre experience”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24580525