Kannabidiol (CBD) jest jednym z kannabinoidów pochodzących z konopii. Na szczęście nie jest zakazany do stosowania u ludzi, bo sytuacja dotycząca marihuany w naszym kraju jest patologiczna. Dlaczego? Bo w obrocie jest jeden z najcięższych narkotyków, tj. alkohol, przynoszący katastrofalne skutki zdrowotne i społeczne. W Polsce koszty związane z alkoholem szacuje się na 26-32 mld złotych rocznie. Jako narkotyk, przedstawia się konopie indyjskie, których szerokie dopuszczenie do obrotu w wielu stanach w USA, wcale nie spowodowało żadnej katastrofy (tylko rekordowe wpływy do budżetu).

Patologiczna sytuacja z marihuaną przypomina wylanie dziecka z kąpielą, co zdarzało się wiele razy, np. gdy zabroniono stosowania efedryny w suplementach (2003 r.) lub gdy na listy antydopingowe WADA wciągnięto DMAA (związek, któremu bliżej do kofeiny, niż do prawdziwego dopingu). Używanie marihuany („rekreacyjne”) jest legalne w 10 stanach.

Właściwości kannabidiolu

Kannabidiol wykazuje bardzo ciekawe właściwości. Cechuje się mniejszym powinowactwem do obu receptorów CB, wywiera działanie, jako antagonista w stosunku do receptorów CB1 i jako odwrotny agonista w stosunku do CB2. Obwodowo CBD wykazuje się o wiele większą mocą, niż wynika to z jego powinowactwa do receptorów CB1/CB2. Najprawdopodobniej wykazuje również modulację endokannabinoidową. Wykazuje działanie przeciwlękowe, przeciwzapalne, przeciwwymiotne i przeciwpsychotyczne. Najprawdopodobniej wykazuje również właściwości ochronne dla układu nerwowego. CBD jest bardziej skuteczny, niż witaminy C i E, jako przeciwutleniacz (wykazuje działanie neuroprotekcyjne) i może polepszyć stan skóry np. przy trądziku. Kannabidiol może działać synergistycznie razem z THC, antagonizując działanie psychoaktywne i sedacyjne, nasilając zaś efekty kliniczne kanabinoidów (czyli zmniejsza oddziaływanie narkotyczne marihuany, zaś wspomaga jej właściwości lecznicze). Uważa się, iż receptory CB1 mają duże znaczenie w powstawaniu otyłości, gdyż regulują homeostazę (podaż energii w postaci pokarmu).

cbd

Właściwości farmakokinetyczne kannabidiolu

CBD charakteryzuje wysoka lipofilność, posiada również dużą objętość dystrybucji (~ 32 l / kg). Szybko dostaje się do mózgu, tkanki tłuszczowej i innych narządów. CBD wiąże się również silnie z białkami, a około 10% wiąże się z krążącymi krwinkami czerwonymi. Preferencyjne lokowanie się w tłuszczu zwiększa możliwość gromadzenia związku podczas długotrwałego podawania, szczególnie u pacjentów z dużą otyłością.

Końcowy okres półtrwania CBD u ludzi szacowany jest na 18-32 godzin, a po podaniu pojedynczej dawki u osób zażywających przewlekle konopie indyjskie, klirens wynosił 960-1560 ml / min (klirens jest to objętość osocza, jaka w jednostce czasu zostaje "oczyszczona" z jakiegoś związku, wszystkimi możliwymi sposobami jego eliminacji).

Podobnie, jak większość kannabinoidów, CBD jest metabolizowany w dużym stopniu przez wątrobę, gdzie jest hydroksylowany do 7-OH-CBD przez enzymy cytochromu P450, głównie poprzez CYP3A (2/4) i CYP2C (8/9/19). Podlega też utlenieniu w pozycji 11 najpierw do ll-hydroksy-CBD, a następnie do karboksymetabolitów. Następnie podlega znacznemu dalszemu metabolizmowi w wątrobie, a powstałe metabolity są wydalane głównie z kałem (ok. 33%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (16% w ciągu 72 godzin).

CBD a zapalenie skóry

Niedawno naukowcy wykazali, iż aktywacja receptorów CB2 ma wpływ na produkcję MCP-2, czyli białka chemotaktycznego monocytów (zwanego także białkowym chemoatraktantem monocytów). MCP-2 w nowej nomenklaturze nosi nazwę CCL8. Jest chemoatraktantem monocytów, limfocytów, bazofili, i eozynofili, czyli odpowiada za rekrutację leukocytów do miejsca zapalenia. Są one populacjami krwinek białych, leukocytów (WBC - ang. white blood cell). Niedawno okazało się, iż CCL8 ma znaczenie w alergicznym, kontaktowym zapaleniu skóry. Naukowcy sprawdzali, czy CBD posiada podobne właściwości. Okazało się, iż CBD ma wpływ na stężenie anandamidu (AEA), eikozanoidu wykrytego po raz pierwszy w 1992 roku w mózgu świni oraz 2-arachidonyl-glicerolu (2-AG) otrzymanego w 1995 roku. Anandamid jest nieselektywnym agonistą receptorów CB1. CBD (w sposób zależny od dawki) miał wpływ na stężenia AEA oraz hamował uwalnianie MCP-2, IL-6, IL-8 oraz TNF- α. Efekt hamowali antagoniści receptorów CB2 (6-iodopravadoline) oraz TRPV1 (5'-iodio-resiniferatoxin).

Markerami stanu zapalnego mogą być cytokiny prozapalne:

  • interleukina 1 (Il-1),
  • interleukina 6 (Il-6),
  • interleukina 8 (Il-8),
  • czynnik martwicy nowotworów (TNF-alfa)
  • oraz białka ostrej fazy, takie jak:
  • CRP,
  • α1-antychymotrypsyna
  • surowiczy składnik amyloidu A,
  • ceruloplazmina,
  • składowe dopełniacza C3 i C4,
  • α1-inhibitor proteinaz,
  • α2-antyplazmina,
  • C1-inaktywator.

Przykładowo miażdżyca i choroba niedokrwienna serca (CHD) są związane z podwyższonym stężeniem interleukiny 6 (IL-6), białka C-reaktywnego (CRP) i czynnika martwicy nowotworów (TNF-α).

Wniosek: CBD może znaleźć zastosowanie w alergicznym, kontaktowym zapaleniu skóry. Być może jego zastosowanie wybiega znacznie poza choroby alergiczne, ze względu na hamowanie interleukiny 6 i 8 oraz TNF-α.

CBD w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (ang. rheumatoid arthritis) jest autoimmunologiczną chorobą zapalną o nieznanej etiologii. Jednak z jej występowaniem powiązano np. palenie tytoniu, otyłość. Całkiem prawdopodobnie, iż niskie stężenie witaminy D w ustroju koreluje z wystąpieniem RZS. Dodatkowo znaczenie mogą mieć choroby przyzębia. Zresztą brak dbałości o zęby może wywołać infekcyjne zapalenie wsierdzia, które mimo postępu medycyny jest wiązane z wysoką śmiertelnością.

Ponadto, patologiczne zwiększenie głębokości kieszonki dziąsłowej skutkuje 3-krotnym ryzykiem wzrostu wystąpienia chorób serca. U 50 milionów Amerykanów w wieku powyżej 18 lat zdiagnozowano chorobę zwyrodnieniową stawów lub RZS w latach 2007-2009.

Zbadano wpływ przezskórnego podawania kannabidiolu na zmniejszanie stanu zapalnego i bólu, oceniając działania niepożądane występujące u szczurów. Żele CBD (0,6, 3,1, 6,2 lub 62,3 mg / dzień) nakładano przez 4 kolejne dni po indukcji zapalenia stawów. Oceniano poziom aktywacji komórek układu odpornościowego (reakcję zapalną) i mierzono obwód stawu. Ponadto oceniano odczuwany ból i mierzono poziom aktywności u zwierząt.

Wyniki?

Podawanie CBD:

  • znacznie zmniejszyło obrzęk stawów,
  • zmniejszyło odczuwany ból oraz aktywację układu immunologicznego,
  • zmniejszyło grubość błony maziowej,
  • spowodowało spadek czynników prozapalnych w ustroju (pomiary w rdzeniu kręgowym dotyczyły CGRP oraz OX42, a w zwojach rdzeniowych badano ilość czynnika martwicy nowotworów).

Wniosek: podawanie 6.2 mg lub 62 mg CBD dziennie (nawet w postaci żelu) ma wpływ na zmniejszanie dolegliwości spowodowanych reumatoidalnym zapalenie stawów. Jest to tym ciekawsze, iż z reguły przezskórne aplikowanie większości środków nie jest najskuteczniejszą drogą. Przykładowo biodostępność diklofenaku w postaci plastra wynosi 0.22 ± 0.04%, a dla kwasu flufenaowegowynosi 1.15 ± 0.06%.

CBD a choroba Parkinsona

Sprawdzano wpływ podawania CBD na objawy ruchowe i pozaruchowe w chorobie Parkinsona (PD). U pacjentów z PD często stwierdza się spowolnienie myślenia (bradyfrenię), zaburzenia uwagi, dysfunkcje wykonawcze oraz problemy przestrzenne. Zuardi i wsp. stwierdzili, iż podawanie do 400 mg CBD dziennie ma wpływ na poprawę funkcjonowania pacjentów wg kryteriów krótkiej psychiatrycznej skali oceny (BPRS - brief psychiatric rating scale) oraz kwestionariusza dotyczącego zaburzeń psychotycznych (PPQ - jest stosowany do oceny omamów wzrokowych).

W kolejnym z badań Chagas i wsp. sprawdzali, czy CBD w dawce 75 lub 300 mg dziennie będzie miało wpływ na zmniejszenie ilości wystąpień zaburzeń zachowania podczas snu REM. Okazało się, że ma. W jeszcze innym eksperymencie Chagas i wsp. CBD w dawce 75 lub 300 mg dziennie miało wpływ na wyniki pacjentów z chorobą Parkinsona w ocenie wg PDQ-39 (Parkinson's Disease Questionnaire-39) oraz uzyskano poprawę w codziennym funkcjonowaniu w grupie, która otrzymywała 300 mg CBD dziennie.

CBD, jako uzupełnienie THC

CBD może również wzmacniać niektóre z korzystnych efektów Δ9-THC, ponieważ zmniejsza psychoaktywne właściwości Δ9-THC, zwiększając jego tolerancję i poszerzając okno terapeutyczne. Kannabidiol funkcjonuje, jako antagonista w stosunku do receptorów CB1, a więc może przeciwdziałać aktywacji receptorów CB1 najprawdopodobniej pośrednio, poprzez aktywację receptorów A1 adenozyny (inhibicję ENT). Dlatego preparaty zawierające więcej CBD, a mniej Δ9-THC, są lepiej tolerowane, wywołują mniej skutków ubocznych (objawów psychotycznych).

Spastyczność jest jednym z objawów deficytów ruchowych w uszkodzeniach górnego neuronu ruchowego. Obserwuje się ją u chorych po udarach lub urazach mózgu, w stwardnieniu rozsianym, u dzieci z porażeniem mózgowym, poza tym w chorobach, guzach i urazach rdzenia kręgowego. Przykładowo nabiximol, który zawiera równe ilości Δ9-THC i CBD, skuteczniej od samego THC łagodzi spastyczność (nadmierne napięcie mięśniowe) oraz zmniejsza ból. Prawdopodobnie dzieje się tak dlatego, iż pacjenci tolerują większe dawki tetrahydrokannabinolu podawane razem z CBD. Dodatkowo kannabidiol wzmacnia rozluźniające mięśnie efekty Δ9-THC (zapewne przez ekspresję szlaków związanych z glicyną). Glicyna jest neurotransmiterem wpływającym na komórki Renshaw. Są pobudzane przez kolaterale aksonów α-motoneuronów. Tworzą one synapsy z α-motoneuronami, wywołują w nich postsynaptyczne hamowanie na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Pobudzenie komórek Renshaw może wpływać hamująco na inne neurony pośredniczące w rdzeniu. Być może kannabidiol wpływa również na hamowanie degradacji endokannabinoidów lub opóźnianie demielinizacji przez oddziaływanie przeciwzapalne, przeciwutleniające i antyekscytotoksyczne.

Podsumowanie

Wydaje się, iż trzeba poczekać jeszcze kilka lat na poznanie pełnego potencjału CBD. Być może znajdzie swoje stałe miejsce w terapii bólu, chorób alergicznych oraz jako lek łagodzący nadmierne napięcie mięśniowe. Prawdopodobnie najciekawszy dla sportowców powinien być potencjał przeciwzapalny i antyoksydacyjny CBD (każdy intensywny trening ma wpływ na zaburzenie homeostazy ustroju). Często wiąże się z nasiloną ekspresją IL-6, TNF czy IL-8.

Referencje:

Petrosino S1, Verde R1, Vaia M1, Allarà M1, Iuvone T1, Di Marzo V2 “Anti-inflammatory Properties of Cannabidiol, a Nonpsychotropic Cannabinoid, in Experimental Allergic Contact Dermatitis.”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29632236

Izabella Henc, Ewa Bryl “Chemokiny jako ważne mediatory stanu zapalnego” https://journals.viamedica.pl/forum_medycyny_rodzinnej/article/download/36352/26174

D.C. Hammell,1,a L.P. Zhang,2,a F. Ma,2 S.M. Abshire,2 S.L. McIlwrath,2 A.L. Stinchcomb,1 and K.N. Westlund „Transdermal cannabidiol reduces inflammation and pain-related behaviours in a rat model of arthritis” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4851925/

Małgorzata Krajnik1, Zbigniew Żylicz “Kannabinoidy w medycynie paliatywnej”  https://journals.viamedica.pl/advances_in_palliative_medicine/article/download/29614/24366

Magdalena Bielacz, Karolina Kosek-Hoehne, Dominik Hoehne, Szymon Pawlak, Andrzej Janda „Effect of periodontal diseases on the development of infective endocarditis” Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2011; 8 (3): 394–399 https://www.termedia.pl/Effect-of-periodontal-diseases-on-the-development-of-infective-endocarditis,40,17443,1,1.html

Krzysztof Kanecki, Piotr Tyszko „Środowiskowe i indywidualne czynniki ryzyka rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów”http://www.medrodzinna.pl/wp-content/uploads/2015/06/mr_2015_012-017.pdf

Drago S1, Imboden R2, Schlatter P1, Buylaert M1, Krähenbühl S1,3, Drewe J1,3. “Pharmacokinetics of Transdermal Etofenamate and Diclofenac in Healthy Volunteers”.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28561421

Dariusz Wieczorek1, Emilia J. Sitek2, 3, Jan Wójcik4, 5, Jarosław Sławek „Łagodne zaburzenia funkcji poznawczych i otępienie w chorobie Parkinsona — obraz kliniczny i aktualne kryteria diagnostyczne”  https://journals.viamedica.pl/polski_przeglad_neurologiczny/article/download/36263/26127

Mario Stampanoni Bassi,1,,2 Andrea Sancesario,1 Roberta Morace,1 Diego Centonze,1,,2,* and Ennio Iezzi “Cannabinoids in Parkinson's Disease” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5436333/

Beata Olchowik, Wojciech Sobaniec, Elżbieta Sołowiej, Piotr Sobaniec „Aspekty kliniczne zwalczania spastyczności”http://www.ptnd.pl/nd/neurologia_36-47-57.pdf

Orrin Devinsky,1 Maria Roberta Cilio,2 Helen Cross,3 Javier Fernandez-Ruiz,4 Jacqueline French,1 Charlotte Hill,13 Russell Katz,5 Vincenzo Di Marzo,6 Didier Jutras-Aswad,7 William George Notcutt,8 Jose Martinez-Orgado,9 Philip J. Robson,10 Brian G. Rohrback,11 Elizabeth Thiele,12 Benjamin Whalley,13 and Daniel Friedman „Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707667/

Bogdan Szukaiski „KANNABIS -BIOCHEMIA, FARMAKOLOGIA I TOKSYKOLOGIA” http://ain.ipin.edu.pl/archiwum/1997/2/AiN_2-1997-01.pdf