Bardzo niewielu mężczyzn stosujących środki hormonalne zdaje sobie sprawę z ryzyka z tym związanego. Ale to nic dziwnego, skoro nawet 25% urologów stosowało testosteron do leczenia męskiej niepłodności (testosteron z powodzeniem testuje się jako środek antykoncepcyjny u mężczyzn!) [11,12].

Uwagę na to zwracają naukowcy w innych opracowaniach: „generalnie nie powinno się podawać androgenów pacjentom, którzy rozważają rodzicielstwo lub w przypadku niepłodności męskiej. Testosteron hamuje produkcję FSH i LH w przysadce, dlatego terapia zastępcza nie powinna być stosowana w niepłodności” [15]. Nie, nie będę tu pisał w stylu portali bazujących na strachu, szoku i sensacji: „sterydy cię zabijają”. Akurat pod względem bezpieczeństwa, środki iniekcyjne wcale nie muszą stanowić wielkiego zagrożenia dla zdrowia. Istnieją liczne przykłady wieloletnich terapii np. testosteronem undecanoate (1000 mg co 6 tygodni, później ta sama dawka podawana co 12 tygodni), gdzie nie tylko nie odnotowano znaczących skutków ubocznych, ale praktycznie same zalety związane ze stosowaniem testosteronu [1]. Jak każdy lek testosteron może nieść za sobą większe lub mniejsze skutki uboczne. Zagrażające życiu powikłania zdarzają sięniesłychanie rzadko. U mężczyzn w wieku powyżej 60 roku życia problemem może być nadmierna aromatyzacja oraz wzrost hematokrytu (oba zjawiska występują w o wiele mniejszej skali w grupie wiekowej 19-35 lat) [2].

testosteron

W jednym z badań Shalender Bhasina i wsp. [2], w grupie wiekowej 60-75 lat, dawki testosteronu 25, 50, 125, 300 lub 600 mg tygodniowo przynosiły kompletnie różne rezultaty w porównaniu do grupy wiekowej 19-35 lat:

  • u starszych mężczyzn większy był całkowity poziom testosteronu,
  • u starszych mężczyzn wyższy był wzrost poziomu hemoglobiny,
  • u starszych mężczyzn wyższy był wzrost poziomu hematokrytu (osoby, które miały hematokryt większy niż 54% wykluczano z dalszej terapii! Może stanowić to zagrożenie dla zdrowia).

Testosteron jako środek antykoncepcyjny!

Wracając do głównego wątku – nawet minimalna dawka egzogennego testosteronu może mieć wpływ na funkcjonowanie jąder mężczyzny. W badaniach Wallace EM i wsp. [3] 28 zdrowych, płodnych mężczyzn w wieku 23-40 lat otrzymywało 200 mg testosteronu enanthate tygodniowo. Azoospermię (brak plemników) uzyskano u 17 z 28 mężczyzn. Po 5 tygodniowej kuracji testosteronem enanthate odnotowano gwałtowny spadek gęstości nasienia u mężczyzn z azoospermią (18,7 x 1 milion/mL) w porównaniu do grupy oligospermii (48,4 x 1 milion/mL). W obu grupach LH i FSH były poniżej poziomu wykrywalności. Testosteron i estradiol (E2) zwiększyły się dwu- i półkrotnie, z kolei inhibina spadła 2,5 raza.

Pomimo znacznie wyższych poziomów LH (hormon luteinizującego) oraz FSH (hormonu folikulotropowego) w grupie z azoospermią, poziomy testosteronu, estradiolu oraz inhibiny były podobne w obu grupach.

SERM i hCG, jako leki do przywracania płodności u mężczyzn

W badaniu Kohn TP i wsp. z 2017 r. [4] u 66 mężczyzn zastosowano preparat SERM oraz hCG (gonadotropinę kosmówkową). Mężczyźni byli bezpłodni po terapii testosteronem. Całkowitą liczbę ruchliwych plemników (TMC) > 5 mln udało się uzyskać u 46 z nich (czyli u 70%). Największy wpływ na odzyskiwanie płodności miał wiek panów, w mniejszym stopniu płodność była skorelowana z czasem stosowania testosteronu. Po 12 miesiącach terapii tylko u 64,8% mężczyzn z azoospermią udało się uzyskać wskaźnik TMC > 5 mln. Dla porównania, u mężczyzn z kryptozoospermią (bardzo mało plemników) udało się uzyskać TMC > 5 mln u 91,7%.

W kolejnym z badań Evana P. Wenkera i wsp. [5] 49 mężczyzn poddano terapii.

W ramach HTZ stosowali:

  • iniekcyjny testosteron – 16,
  • żele – 16,
  • peletki -7,
  • kombinację ww. - 6,
  • brak danych – 4.

Aby przywrócić płodność podawano im 3000 IU hCG co drugi dzień jako terapię podstawową. W starszych badaniach zaleca się większe dawki hCG nawet do 5000 IU [7], w nowszych opracowaniach jest już mowa nawet o połowę mniejszym dawkowaniu (np. w programie Power HPGA normalization protocol dr Michaela Scally).

Dodatkowo:

  • 35 (71,4%) dostało cytrynian klomifenu,
  • 28 (57,1%) dostało tamoxifen,
  • 10 (20,4%) anastrazol,
  • 1 (2%) dostał rekombinowane FSH.

Po rozpoczęciu terapii hCG odnotowano powrót spermatogenezy lub zwiększenie gęstości nasienia u 47 mężczyzn (95,99%). Średnio przywrócenie funkcjonowania jąder zajęło ponad 4,5 miesiąca, a średnia gęstość nasienia wynosiła 22,6 milionów/mL.

hCG został odkryty w 1920 r., został dopuszczony do stosowania w USA od 5 marca 1973 r. hCG (ang. human chorionic gonadotropin) - gonadotropina kosmówkowa – jego działanie jest bardzo podobne do LH (hormonu luteinizującego). W efekcie hCG u mężczyzn pobudza wydzielanie androgenów, w szczególności testosteronu w komórkach Leydiga. Fizjologicznie hCG powstaje w czasie ciąży w łożysku. Co ciekawe – jedynym hormonem posiadającym zdolność pobudzania receptora dla FSH jest ... FSH (hormon folikulotropowy). hCG to jeden z najczęściej stosowanych preparatów pozwalających na przywrócenie funkcjonowania jąder po cyklu np. na steroidach anaboliczno-androgennych, prohormonach itd.

Cytrynian klomifenu (clomid) jako środek wpływający na płodność i poziom testosteronu

Schemat osi HPTA wygląda następująco:

podwzgórze => GnRH => przysadka mózgowa => LH/FSH => Jądra/Jajniki

LH odpowiada za syntezę testosteronu w jądrach (komórkach Leydiga), zaś FSH za syntezę białek w komórkach Sertolego. Clomid poprzez sprzężenie zwrotne wpływa na sekrecję LH, przywracając syntezę testosteronu endogennego.

Clomid powoduje zwyżkę LH (i wg niektórych źródeł FSH) oraz może wpływać na gęstość nasienia w niektórych przypadkach niepłodności (np. niewyjaśnionej) [13,14]. Jednakże stosowanie cytrynianu klomifenu do leczenia niepłodności jest kontrowersyjne. „Cytrynian klomifenu i tamoksyfen są powszechnie stosowane w idiopatycznym OAT (zaburzenie liczby, ruchliwości i morfologii plemników), ale brak jest dowodów na ich korzystny wpływ. Ostatnia metaanaliza raportuje pewną poprawę jakości nasienia i współczynnika spontanicznych ciąż (Chua i wsp., 2013)” [11].

Właściwie z innych badań wiemy, iż cytrynian klomifenu w wielu wypadkach wystarczy jako terapia po cyklu SAA, już nie mówiąc o hormonalnej terapii zastępczej (gdzie stosowane są wielokrotnie niższe dawki testosteronu). Za normę u mężczyzn uznaje się stężenie testosteronu: 300 do 950 ng na decylitr [od 10,4 do 32,9 nmol na litr]. Wyjściowy poziom testosteronu, który kwalifikował mężczyzn do HTZ, był mniejszy niż 300 ng/dl. Podawanie u wspomnianych mężczyzn z hipogonadyzmem - clomidu (clomiphen citrate) było równie skuteczne jak żel z testosteronem (5g - Androgel 1% lub Testim 1%). W grupie żelu poziom testosteronu osiągnął 553 ng/dL, w grupie clomidu 573 ng/dL (pomiarów dokonano 1-2 miesiące po rozpoczęciu terapii). Miesięczny koszt terapii testosteronem to 270 $, a clomidem (50 mg co drugi dzień) ledwie 83$. Obserwację grupy z clomidem (65 mężczyzn) kontynuowano przez 23 miesiące, co pół roku badając poziom testosteronu [6].

Anastrazol jako środek stosowany zamiast terapii testosteronem oraz przywracający płodność

Jeśli chodzi o przywracanie płodności: w badaniach Shoshany O i wsp. z 2017 r. [10] u 86 mężczyzn o obniżonej płodności i niskim poziomie androgenów (proporcje T/E2) po podawaniu 1 mg anastrazolu dziennie, u 95,3% pacjentów zwiększył się poziom testosteronu oraz zmniejszył poziom estradiolu. Dodatkowo zwiększyła się całkowita liczba ruchliwych plemników oraz gęstość nasienia u 18 z 21 mężczyzn z oligozoospermią (obniżoną liczbą plemników w nasieniu). Uwaga: nie odnotowano poprawy jakości nasienia u mężczyzn z azoospermią (brak plemników w nasieniu), kryptozoospermią (bardzo niewielką liczbą plemników) oraz u mających normalne parametry nasienia.

Jak działa anastrazol oraz inne IA? Estradiol poprzez sprzężenie zwrotne redukuje wydzielanie w podwzgórzu GnRH, co wpływa na przysadkę mózgową, wydziela się mniej LH/FSH. Inhibitory aromatazy wpływają na enzymy 2A6 oraz 2C1 cytochromu P450 (w sposób odwracalny lub nieodwracalny) zmniejszając ilość estrogenów [11].

Androstendion => CYP 19 => estron

Testosteron => CYP19 => estradiol (E2)

W badaniu z 2016 r. Dias JP i wsp. [9] u mężczyzn w podeszłym wieku (65 i więcej lat) z niskim poziomem testosteronu <350 ng/dL, terapia anastrazolem (1 mg dziennie) okazała się lepsza od podawania testosteronu w żelu (5 g dziennie). Grupie placebo podawano tabletki lub żel.

Po 12 miesiącach podawania AI (anastrazolu):

  • beztłuszczowa masa ciała wzrosła o 1,2 ± 0,6 kg,
  • jednocześnie mężczyźni pozbyli się średnio ~1,8 ± 0,6 kg tkanki tłuszczowej,
  • siła uścisku ręki nie wzrosła,
  • siła w prostowaniu nóg wzrosła niewiele mniej niż w grupie żelu z testosteronem,
  • siła w zginaniu nóg znacznie była znacznie słabsza w porównaniu do wyników grupy stosującej żel z testosteronem,
  • gęstość mineralna w odcinku lędźwiowym kręgosłupa była mniejsza w grupie anastrazolu niż w placebo.

5 g testosteronu dziennie, po 12 miesiącach:

  • beztłuszczowa masa ciała wzrosła o 0,55 ± 0,66 kg,
  • jednocześnie mężczyźni pozbyli się średnio 0,89 ± 0,76 kg tkanki tłuszczowej,
  • siła uścisku ręki nie wzrosła,
  • siła w prostowaniu nóg wzrosła bardziej niż w grupie anastrazolu,
  • siła w zginaniu nóg znacznie przewyższyła wyniki grupy z anastrazolem (~dwukrotnie),
  • gęstość mineralna w odcinku lędźwiowym kręgosłupa była mniejsza w grupie testosteronu niż w placebo.

Zarówno grupa testosteronu, jak i anastrazolu osiągnęły poziom testosteronu całkowitego większy niż >500 ng/dL. LH i FSH znacznie spadło w grupie żelu z testosteronem (klasyczna „blokada” układu HPTA) oraz wzrosło w grupie anastrazolu. Estradiol znacznie wzrósł w grupie żelu z testosteronem oraz drastycznie spadł w grupie AI. SHBG bez zmian w żadnej z grup.

Wnioski:

  • stosowanie preparatów z testosteronem w ramach hormonalnej terapii zastępczej może mieć wpływ na płodność mężczyzny,
  • o wiele większy wpływ może nieść ze sobą nadużywanie sterydów anaboliczno-androgennych (wielokrotnie większe dawki np. testosteronu oraz innych środków w porównaniu do HTZ/TRT),
  • płodność może przywrócić terapia, która zależy od etiologii niepłodności, w części przypadków sprawdzi się hCG (500-1500 IU co drugi dzień), w innych konieczne będzie dodatkowe stosowanie GnRH, hMG, preparatów SERM czy IA (najlepiej zwrócić się w tej sprawie do lekarza, nie należy podejmować leczenia na własną rękę czy „na wyczucie”),
  • wpływ na wyniki kuracji mają wiek mężczyzny, dotychczas stosowane środki,
  • tylko 25% pacjentów z obniżoną płodnością zareagowało poprawą jakości nasienia przy podawaniu 1 mg anastrazolu dziennie [10],
  • duża dawka clomidu (3 x w tygodniu po 100 mg) przyniosła odwrotny skutek od zamierzonego, zmniejszyła się ruchliwość plemników [11], clomid może być stosowany u mężczyzn z azoospermią lub ciężką oligospermią (a z normalnymi poziomami FSH) [11],
  • stwierdzono, że przy identycznej stymulacji hCG, możliwość endosyntezy w grupach 30–89 lat spada liniowo wraz z wiekiem i jest to zgodne z fizjologią (odnotowuje się coraz mniejszy wpływ hCG na poziom testosteronu endogennego) [8],
  • stosowanie hCG w trakcie stosowania testosteronu może mieć sens dla mężczyzn chcących zachować płodność, ale badania w tym zakresie dotyczą niewielkich dawek testosteronu (200 mg tygodniowo). Nie ma jednoznacznych danych, które mówiłyby o tym, iż hCG pomoże w trakcie stosowania dopingowych dawek SAA, w tym testosteronu.

Temat znacznie przekracza możliwości tego opracowania, pełne dane można uzyskać np. tutaj: http://www.postepyandrologii.pl/pdf/24-01-2017_06_PAO_Rekomendacje-medyczne_2-2016.pdf

Referencje:

  1. “Effects of Five-Year Treatment with Testosterone Undecanoate on Metabolic and Hormonal Parameters in Ageing Men with Metabolic Syndrome” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3945028/
  2. Shalender Bhasin, Linda Woodhouse, Richard Casaburi, Atam B. Singh, Ricky Phong Mac, Martin Lee, Kevin E. Yarasheski, Indrani Sinha-Hikim, Connie Dzekov, Jeanne Dzekov, Lynne Magliano, and Thomas W. Storer „Older Men Are as Responsive as Young Men to the Anabolic Effects of Graded Doses of Testosterone on the Skeletal Muscle” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15562020
  3. Wallace EM1, Gow SM, Wu FC “Comparison between testosterone enanthate-induced azoospermia and oligozoospermia in a male contraceptive study. I: Plasma luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, testosterone, estradiol, and inhibin concentrations.” J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):290-3.
  4. Kohn TP1, Louis MR1, Pickett SM2, Lindgren MC3, Kohn JR1, Pastuszak AW4, Lipshultz LI5. “Age and duration of testosterone therapy predict time to return of sperm count after human chorionic gonadotropin therapy”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27855957
  5. Evan P. Wenker, BS,* James M. Dupree, MD “The Use of HCG-Based Combination Therapy for Recovery of Spermatogenesis after Testosterone Use” https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/handle/2027.42/111925/jsm12890.pdf?sequence=1&isAllowed=y
  6. Taylor F., Levine L. "Clomiphene citrate and testosterone gel replacement therapy for male hypogonadism: efficacy and treatment cost" https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19694928
  7. “Gonadotoropin actions on spermatogenesis and hormonal therapies for spermatogenic disorders” https://www.jstage.jst.go.jp/article/endocrj/64/2/64_EJ17-0001/_pdf
  8. Andrzej Gomuła oraz Michał Rabijewski „Zespół niedoboru testosteronu— rozpoznawanie i leczenie na podstawie norm stężenia testosteronu należnych dla wieku” http://czasopisma.viamedica.pl/sp/article/download/33565/24608
  9. Dias JP1, Melvin D1, Simonsick EM2, Carlson O1, Shardell MD2, Ferrucci L2, Chia CW2, Basaria S3, Egan JM1. “Effects of aromatase inhibition vs. testosterone in older men with low testosterone: randomized-controlled trial”. Andrology. 2016 Jan;4(1):33-40. doi: 10.1111/andr.12126. Epub 2015 Nov 20.
  10. Shoshany O1, Abhyankar N2, Mufarreh N3, Daniel G2, Niederberger C2. „Outcomes of anastrozole in oligozoospermic hypoandrogenic subfertile men.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28069178
  11. Joshua D Ring, Aye A Lwin, and Tobias S Köhler “Current medical management of endocrine-related male infertility” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4854080/
  12. Ko EY, Siddiqi K, Brannigan RE, Sabanegh ES., Jr Empirical medical therapy for idiopathic male infertility: a survey of the American Urological Association. J Urol. 2012;187:973–8.
  13. Fertil Steril. 1977 Nov;28(11):1226-9. “Clomiphene citrate in the management of male hypofertility: predictors for treatment selection.”
  14. Chehab M, Madala A, Trussell JC. On-label and off-label drugs used in the treatment of male infertility. Fertil Steril. 2015;103:595–604.
  15. http://www.postepyandrologii.pl/pdf/24-01-2017_06_PAO_Rekomendacje-medyczne_2-2016.pdf
Komentarze (0)