Główną przyczyną śmierci z powodu nowotworów jest pojawienie się opornego na terapię przerzutu [1]. Jak się okazuje, w środowisku organizmu na przerzuty ma wpływ m.in. stres emocjonalny oraz podniesiony poziom kortyzolu. Dlaczego? Gdyż kortyzol działa immunosupresyjnie, a podobnego rodzaju leki stosowane po przeszczepach narządów znacząco zwiększają ryzyko wystąpienia nowotworu.

  1. Jak organizm reaguje na stres?
  2. Stres a proces nowotworowy
  3. Podsumowanie:

„U chorych po przeszczepieniu nerki przyjmowanie leków immunosupresyjnych wiąże się z większym, około 3–5-krotnie ryzykiem wystąpienia nowotworu w porównaniu z populacją ogólną. Ryzyko wzrasta wraz z czasem trwania immunosupresji i wynosi 1% po roku oraz 10% i 20% po okresie 5-letniej i 10-letniej obserwacji” [2].

Stres jest kompleksowym procesem, dla którego mają znaczenie czynniki środowiskowe, społeczne i psychologiczne. Inicjuje on kaskadę zjawisk w centralnym (ośrodkowym) i obwodowym układzie nerwowym. Stres może być krótkotrwały oraz przewlekły. Teoria, iż stres może mieć wpływ na nowotwory istnieje od starożytności. Wbrew mitom rozpowszechnianym poprzez fora dyskusyjne, facebooka i youtube, nowotwory są znane od czasów już przed naszą erą.

„V/IV w p.n.e. Hipokrates (460–370 p.n.e.) […] Badał i opisał wiele różnych schorzeń, m.in. malarię, epilepsję, tężec, zapalenie płuc, błonicę i raka. To on nadał nazwę karkinos i karkinoma (grecka nazwa kraba) grupie chorób, które studiował, wśród których były raki piersi, macicy, żołądka i skóry. Twardy środek i przypominające szczypce kształty nacieków guzów przywodziły mu na myśl kraba. Hipokrates wierzył, że przyczyną powstawania raka jest nadmiar czarnej żółci” [3].

kortyzol stres

Kolejny mit rozpowszechniany w sieci brzmi: „współcześnie nowotwory występują w ogromnym nasileniu, a kiedyś ich nie było”. Nowotwory istniały zawsze, występują zarówno u ludzi i u zwierząt. Choroba nowotworowa jest złożona, jej występowanie jest uzależnione od wielu czynników (w tym genetycznych, środowiskowych) – dlatego nie da się prosto określić czy u danej osoby wystąpi lub nie. Wiele osób twierdzi, iż „nie warto się zdrowo odżywiać, ani o siebie dbać – bo wujek/ciocia/mama/znajomy mimo dbania o siebie, zmarli na chorobę nowotworową”. Podobna argumentacja brzmi podobnie jak: „nie warto przy wjeżdżaniu na skrzyżowanie się rozglądać, bo i tak możesz zginąć na drodze przez innego kierowcę”. Jeśli możesz zminimalizować inne czynniki ryzyka (np. zrezygnować z alkoholu i palenia papierosów, zlikwidować otyłość, dostarczać pełnowartościowy pokarm, uprawiać sport, zrezygnować z groźnych dla wątroby leków), to czemu tego nie zrobić? Nie masz wpływu na czynniki genetyczne, terapie w tym zakresie dopiero raczkują, ale ... masz wpływ na pozostałe.

Czynniki ryzyka to np. dla raka wątroby [5,6]:

  • aflatoksyna (wytwarzana przez Aspergillus flavus),
  • wirus żółtaczki zakaźnej typu B oraz C (HBV, HCV),
  • niedożywienie,
  • alkoholizm (alkoholowa choroba wątroby: zapalenie, stłuszczenie, marskość),
  • sterydy anaboliczno-androgenne oraz prohormony (doustne – szczególnie winstrol, metanabol, anapolon, metylowany testosteron, metylowany masteron, czyli superdrol, methepitiostane, madol; większość prohormonów jest bardziej toksyczna dla wątroby od doustnych SAA),
  • stosowanie niektórych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Jak organizm reaguje na stres?

  • pojawia się wyrzut adrenaliny (E, ang. epinephrine) i noradrenaliny (NE, ang. norepinephrine) – zarówno w stresie przewlekłym jak i krótkotrwałym,
  • obserwuje się wyrzut dopaminy (DA) w mózgu, jednakże w stresie przewlekłym obserwuje się spadek ilości dopaminy,
  • reakcja stresowa może dotyczyć izolacji, ciężkich urazów (np. zespół PTSD – ang. posttraumatic stress disorder, kiedyś określany jako „shell shock”, „neuroza wojenna”) [4], niezgodności w związku, problemów z pracą, depresji, ograniczania snu, nagłego pojawiania się hałasu, światła (szczególnie podobną metodę stosuje się w badaniach np. na szczurach),
  • pierwsze opisy psychicznych reakcji stresowych związanych z lękiem bitewnym dotyczą bitwy pod Maratonem, autorstwa Herodota (440 p.n.e.) [4],
  • w czasie pierwszej wojny odnotowano urazy psychiczne związane z ostrzałem artylerii i wybuchami min. poszkodowani żołnierze nagle tracili mowę, słuch, pojawiało się drżenie, niezdolność do stania lub chodzenia, utrata przytomności, drgawki itd. [4],
  • ok. 700 000 weteranów z Wietnamu (jedna czwarta wysłanych tam żołnierzy w latach 1964-1973) wymagała jakiejś formy pomocy psychologicznej [4],
  • ostatecznie w DSM-III w 1980 r. sklasyfikowano PTSD (w DSM-I figurowała jedynie „wielka reakcja stresowa”, w DSM-II zabrakło nawet takiej formy klasyfikacji stresu wojennego),
  • u weteranów wojennych pojawiają się (I) sny, myśli, wspomnienia wojenne, (II) pojawia się otępienie oraz unikanie bodźców przypominających przebyte zdarzenie. W końcu odnotowuje się (III) stan ciągłego pobudzenia (można to tłumaczyć aktywacją osi HPA podwzgórze - przysadka mózgowa -nadnercza - HPA (ang. hypothalamus - pituitary - adrenal) – wyrzutem adrenaliny, noradrenaliny, kortyzolu z nadnerczy,
  • aktywuje się ACTH – adrenokortykotropina => kortyzol. ACTH wydzielana jest w przednim płacie przysadki mózgowej, działa na korę nadnerczy. W nadnerczach pod wpływem ACTH wydzielany jest kortyzol. Najwyższe dobowe stężenie kortyzolu występuje o 6-8 rano, najniższe około północy. Kortyzol m.in. wzmaga rozpad białek po treningu (m.in. mięśniach), zwiększa stężenie glukozy we krwi (także jej syntezę w wątrobie, w uproszczeniu, z tłuszczu), umożliwia też aktywację lipolizy (w uproszczeniu procesu pozwalającego korzystać ze zmagazynowanego tłuszczu). Kortyzol ma wpływ także na układ odpornościowy - hamuje reakcje zapalne (mikrourazy – DOMS powstałe w mięśniach wskutek treningu są właśnie rodzajem stanu zapalnego).
  • stres ma także wpływ na prolaktynę, substancję p oraz oksytocynę.

Stres a proces nowotworowy

Metastaza wymaga angiogenezy, proliferacji, inwazji, embolizacji oraz unikania oddziaływania systemu odpornościowego. Już 1 mm guz wymaga wytworzenia naczyń krwionośnych, co także zapewnia „rozsiewanie” komórek nowotworowych wraz z krwią. Komórki muszą oddzielić się od głównego nowotworu oraz przeniknąć do krwi.

Proces neowaskularyzacji nowotworu lub angiogenezy (powstawania nowych naczyń krwionośnych) jest stymulowany np. przez:

  • czynnik wzrostu śródbłonka naczyń – VEGF (ang. vascular endothelial growth factor),
  • IL-6 (cytokina prozapalna, wg niektórych danych również o niewielkim działaniu przeciwzapalnym),
  • TGF-α i β (Transformujący czynnik wzrostu alfa i beta); „W wielu pracach potwierdzono istotną rolę jaką pełni TGF-beta w różnych chorobach, tj. osteoporozie, chorobie Alzheimera, nowotworach piersi, retinopatii cukrzycowej, zawale mięśnia sercowego czy schorzenia z autoagresji” [8],
  • TNF-α (czynnik martwicy nowotworów).

Noradrenalina wpływa na VEGF w tkance tłuszczowej na szlaku ADRB–cAMP–PKA, podobne obserwacje płyną z badań nad liniami komórkowymi raka jajnika. Ten wpływ noradrenaliny został zablokowany przez propranolol (beta bloker), a został wzmocniony przez izoprenalinę (nieselektywnego agonistę receptorów adrenergicznych β1 i β2). Dodatkowo na ludzkich liniach komórkowych udowodniono wpływ noradrenaliny na VEGF (odnotowano zwiększenie syntezy czynnika wzrostu śródbłonka naczyń w liniach komórek NCI-H929, MM-M1 i FLAM-76). Glikokortykoidy, takie jak kortyzol, mogą również działać w sposób synergistyczny z katecholaminami promując wzrost raka. Kortyzol wzmocnił działanie izoprenaliny w akumulacji cAMP oraz zwiększył efekty IL-1α, IL-1β oraz TNF-α (w komórkach rakowych płuca).

Z tego można wyciągnąć wniosek, iż w sytuacji nasilonego, niekontrolowanego stresu noradrenalina, adrenalina i kortyzol mogą sprzyjać procesowi rozwoju nowotworu.

Dla rozwoju nowotworu ma znaczenie również poziom cytokiny IL-6, kolejnego czynnika promującego angiogenezę. Wykazano np. że średnie wartości IL-6 u chorych z ciężką postacią ostrego zapalenia trzustki były 6-krotnie wyższe niż u chorych z łagodną postacią o.z.t. i wyniosły: 58,38 pg/ml (SD±53,6) w 1 dobie, a w 14 dobie zaś 65,93 pg/ml (SD±46,85) [7].

Nowotwory wydzielają duże ilości IL-6, które mają fundamentalne znaczenie dla wzrostu zmienionych patologicznie tkanek i metastazy (w tym angiogenezy, proliferacji, przyłączenia i inwazji). W badaniach In vitro po podaniu noradrenaliny zaobserwowano zwiększoną syntezę i uwalnianie IL-6 w ludzkich komórkach nowotworowych jajnika (np. (e.g., SKOV3ip1, Hey-A8 oraz EG).

Prolaktyna pełni kluczową rolę w rozwoju komórek nowotworowych i wspomaga przetrwanie zmienionych komórek np. raka piersi. Wiele badań epidemiologicznych wykazało korelację między prolaktyną i czynnikami ryzyka raka piersi. Większość linii komórkowych raka piersi ma wpływ na ekspresję receptora prolaktyny, a jej dodanie ma działanie odżywcze dla ludzkich komórek nowotworowych i tkanek w badaniach in vitro. Prolaktyna ma również wpływ stymulujący dla rozwoju raka prostaty oraz endometrium.

Co ciekawe, prekursor noradrenaliny i adrenaliny - dopamina, jeden z głównych neurotransmiterów w mózgu ma odwrotny wpływ niż adrenalina i noradrenalina na proces nowotworowy (w zakresie angiogenezy, wzrostu i rozwoju wodobrzusza). Dopamina hamuje angiogenezę przez supresję fosforylacji czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (receptor VEGFR-2). Ma także wpływ hamujący na kinazę proteinową oraz aktywację FAK (białko to jest zaangażowane m.in. w regulację cyklu komórkowego, adhezję, migrację, inwazję i metastazję, fosforylację białek cytoszkieletu oraz apoptozę. Deregulacja procesów zależnych od FAK, takich jak adhezja, wzrost, przeżycie i ruchliwość komórek jest znaczącym elementem progresji nowotworu) [9].

Podsumowanie:

  • chroniczny stres może mieć wpływ na rozwój i metastazę raka,
  • ciągła aktywacja osi HPA (podwzgórze - przysadka mózgowa –nadnercza) i wyrzut hormonów (kortyzol, noradrenalina, adrenalina) ma znaczenie dla mikrośrodowiska nowotworu,
  • ścieżki sygnałowe związane z receptorami β mają bezpośredni wpływ na komórki nowotworowe. Adrenalina i noradrenalina mają wpływ na angiogenezę, migrację, inwazję – prowadzą do wzrostu komórek nowotworowych i go przyspieszają,
  • dopamina ma hamujący wpływ na rozwój nowotworu, hamuje angiogenezę,
  • glikokortykoidy mogą mieć wpływ na apoptozę komórek nowotworowych wywołaną chemioterapią i wspierają przetrwanie nowotworu.

Niestety, temat znacznie przekracza ramy tego opracowania. Osoby zainteresowane odsyłam do publikacji: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3037818/

Referencje:

  1. Myrthala Moreno-Smith1, Susan K Lutgendorf2,3,4,5, and Anil K Sood “Impact of stress on cancer metastasis “ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3037818/
  2. Adam Płużański, Paweł Badurak, Maciej Krzakowski „Nowotwory po przeszczepieniu narządów” https://journals.viamedica.pl/oncology_in_clinical_practice/article/viewFile/9212/7839
  3. Richard F. Mould „Wybrane wydarzenia z historii medycyny ze szczególnym uwzględnieniem raka Część I (1493–1541)” https://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/download/NJO.2013.0007/25549
  4. Marc-Antoine Crocq, MD „From shell shock and war neurosis to posttraumatic stress disorder: a history of psychotraumatology” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181586/
  5. Janina Markowska “Objawy nowotworów złośliwych – wskazania dla lekarzy poz”
  6. Maciej Krzakowski1, Krzysztof Zieniewicz2, Andrzej Habior1, 3, Andrzej Horban2, Włodzimierz Olszewski1, Janusz Cianciara2, Krzysztof Simon4, Marek Hartleb5, Jarosław Reguła1, 3, Ryszard Pacho2, Olgierd Rowiński2, Bogna Ziarkiewicz-Wróblewska2, 1, Marek Krawczyk2, Piotr Małkowski2, Jacek Jassem6 „Rak wątrobowokomórkowy — rozpoznanie i leczenie”
  7. Andrzej Lewandowski, Wacław Kopeć, Dorota Diakowska, Maciej Garbień „Cytokiny prozapalne IL-6, IL-8 i białko ostrej fazy w ostrym zapaleniem trzustki - rola IL-8 w prognozowaniu powikłań”
  8. Olga Stępień-Wyrobiec1, Antoni Hrycek2, Grzegorz Wyrobiec „Transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta) – budowa, mechanizmy oddziaływania oraz jego rola w patogenezie tocznia rumieniowatego układowego” http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=874359
  9. Ewa Totoń, Maria Rybczyńska „Charakterystyka białka FAK i jego rola w procesie nowotworzenia” http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=482601
Komentarze (0)