Historia współczesnej terapii androgenami rozpoczęła się dopiero w roku 1935, gdy Enrest Lacquer wyizolował testosteron z jąder byka w Amsterdamie. Należy dodać, iż uzyskał ledwie 10mg testosteronu z aż 100kg byczych jąder. Pracujący z Lacquerem badacze odkryli, iż nowy związek ma większy potencjał w porównaniu do androsteronu i nazwali go testosteron.

W tym samym roku Adolf Butenandt w Göttingen oraz Leopold Ruzicka w Bazylei niezależnie zsyntetyzowali testosteron. Początkowo optymistycznie podchodzono do androgenów. Nawet w sporcie wyczynowym stosowania SAA zakazano dopiero w połowie lat 70. XX wieku. Niestety okazało się, że ten kij ma dwa końce i na dodatek potrafi bardzo mocno uderzyć. W XXI wieku mamy do czynienia z nową modą na „hormonalną terapię zastępczą”, a firmy prześcigają się w wytwarzaniu różnorakich produktów. Szacuje się, że co najmniej 3,8% mężczyzn, którzy osiągnęli 60 rok życia w USA miało do czynienia z HTZ. [23]

testosteron hormon

Przykładowe produkty z testosteronem przepisywane mężczyznom w USA to: [23]

  • różnego rodzaju żele (np. androgel, androderm, fortesta, vogelxo, axiron),
  • testosteron iniekcyjny np. cypionate (andro cyp 100, andro cyp 200, dep Andro 200 IM, dep-Andro 100 IM, depo-Testosterone IM, Testred Cypionate 200); (mieszanka na oleju do podawania domięśniowego),
  • testosteron iniekcyjny np. enanthate (np. durathate 200, delatestryl); (mieszanka na oleju do podawania domięśniowego),
  • testosterone iniekcyjny np. undecanoate (mieszanka na oleju do podawania domięśniowego),
  • plastry,
  • produkt podany do policzka (FDA dopuściła do obrotu np. Striant w 2003 r.),
  • podskórne aplikatory testosteronu.

Wcześniej tą samą drogą, co testosteron, podążały inne leki masowo promowane w internecie w ramach marketingu szeptanego i często obecne w różnorakich reklamach. Z jednej strony powszechnie potępia się narkotyki, z drugiej faszeruje miliony dzieci i nastolatków w USA substancjami, które albo są czystymi narkotykami (adderall), albo mają do nich bliźniacze właściwości. Wszystko w celu ... zwalczania ADHD, z którego rzekomą epidemią nagle zaczynamy mieć do czynienia. Te same środki są używane, jako „groźne narkotyki”, a za chwilę, jako „lek na ADHD” (np. w USA w ramach „kuracji” ADHD stosuje się Adderall zawierający amfetaminę i dekstroamfetaminę oraz ritalin zawierający metylfenidat). 66% dzieci w wieku od 4 do 17 lat ze zdiagnozowanym ADHD (zespołem nadpobudliwości psychoruchowej; ang. attention deficit hyperactivity disorder) dostało „lek" na ADHD. Należy dodać, iż W USA w 2003r. zdiagnozowano 4,4 mln dzieci z ADHD, a w 2007r. już o milion więcej tj. 5,4 mln. [7]

Tak samo było z fluoksetyną – lepiej znaną, jako prozac. Nagle masowo zaczęto przepisywać ją niemal z każdej okazji, np. do leczenia: [6]

  • bulimii,
  • symptomów depresji,
  • lęku,
  • dużej depresji,
  • myśli samobójczych,
  • innych zaburzeń psychicznych.

Niestety np.: bardzo podobny preparat z grupy SSRI (silny i wybiórczy inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny), paroksetyna, okazała się mieć odwrotne właściwości, niż głoszą artykuły marketingowe i inne teksty sponsorowane przez koncerny farmaceutyczne! Paroksetyna zwiększała częstotliwość myśli samobójczych i podobnych zachowań.  Efekty jej stosowania okazały się na tyle poważne, iż Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) opublikowała w 2003r. ostrzeżenie i rekomendacje dotyczące stosowania paroksetyny u dzieci leczonych z powodu występowania dużej depresji (ang. major depressive disorder). MDD zostało sklasyfikowane m.in. w DSM-5. W październiku 2004r. FDA rozszerzyło grupę niebezpiecznych leków o wszystkie środki przeciwdepresyjne. [1,2] FDA przeprowadziła badania, w wyniku których udowodniono, iż dzieci, którym podawano antydepresanty dwukrotnie częściej miały wyobrażenia i myśli samobójcze oraz wykazywały podobne zachowanie w porównaniu do tych, którym podawano placebo. [3,4] W maju 2007r. o dodatkowe ostrzeżenia „wzbogacono” leki przewidziane dla pacjentów w wieku 18-24 lata. Zalecono np. ścisły monitoring osób, którym podaje się antydepresanty. O ironio, wspomniane myśli i próby samobójcze są jednym z głównych kryteriów dużej depresji zgodnie z DSM-5 (inne to np. depresyjny nastrój w ciągu dnia, prawie codziennie; spadek zainteresowania oraz odczuwania przyjemności, niewytłumaczalna utrata wagi ciała, często występująca bezsenność lub nadmierna senność, pobudzenie psychomotoryczne lub wycofanie i spadek aktywności, marazm itd.)

I co ten przydługi wstęp ma wspólnego z testosteronem? Otóż wszystko. Obecnie w USA modne stały się hormonalne terapie zastępcze (HTZ, TRT). Nagle testosteron okazuje się być lekiem na zaburzenia nastroju, spadek libido, gorsze samopoczucie, depresję, niepowodzenia w związkach, brak przyrostów masy mięśniowej itd. [11] No, ale jak to? Czyli jednak nie polecasz nikomu testosteronu? Stosując jakąkolwiek substancję musisz być świadomy licznych skutków ubocznych, jakie mogą się z tym wiązać. To nie znaczy, że od razu po wyjechaniu samochodem do miasta ulegniesz wypadkowi. Ale im częściej i dłuższej jeździsz, tym statystycznie na większe ryzyko jesteś narażony. Testosteron posiada liczne negatywne skutki uboczne. Część z nich ujawnia się od razu, inne mogą być ceną, jaką zapłacisz po kilku- lub kilkunastu latach stosowania farmakologii.

Skutki uboczne terapii testosteronem

Testosteron może powodować:

  • nadciśnienie tętnicze => wpływ na inhibicję 11β-HSD2. Nadciśnienie powoduje: [8] udary mózgu, niedokrwienne ; przerost lewej komory oraz niewydolność serca,
  • nadmierny wzrost libido; mechanizm: prawdopodobnie nie chodzi wcale o stężenie testosteronu (co wykazano w badaniach), ale raczej o wzrost stężenia estradiolu (aromatyzacja testosteronu). Wbrew obiegowym opiniom u mężczyzn estradiol pełni równie istotne (lub nawet ważniejsze funkcje), niż u płci pięknej,
  • zaburzenia profilu lipidowego (jednak w o wiele mniejszym stopniu, niż np. winstrol czy proviron); testosteron (długie estry) w dawce 200mg tygodniowo zredukował poziom HDL o 9% (i to tylko wybranej frakcji, HDL3). Ale to nie wszystko poziom LDL (złego cholesterolu) zmniejszył się o 16% u zawodników, którym podawano sam testosteron enanthate [JAMA. 1989],
  • wzrost stanu zapalnego szczególnie, jeśli jednocześnie spożywa się alkohol; co ciekawe z drugiej strony niedobory testosteronu (obserwowane np. z wiekiem) sprzyjają wzrostowi stanu zapalnego w organizmie. [10] Niektóre badania wskazują, iż podawanie niewielkich dawek testosteronu jest obojętne lub ten wpływ jest pozytywny, jeśli chodzi o markery stanu zapalnego,
  • nadciśnienie tętnicze => aromatyzujące sterydy anaboliczno-androgenne; mechanizm: retencja sodu i płynów (estradiol), wpływ na syntezę angiotensynogenu w wątrobie (substrat reniny, z kolei wytwarzanej przez nerki), [12]
  • niewydolność oraz uszkodzenia nerek (bezpośrednio: toksyczność dla nerek oraz pośrednio poprzez wpływ na ciśnienie tętnicze; zaznaczam, iż ta kwestia nie jest na razie dobrze zbadana, a mechanizm jest z pewnością wieloczynnikowy), [13]
  • zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (wpływ na czynniki krzepnięcia oraz hematokryt),
  • nadkrwistość - nadmiar krwinek czerwonych występuje nawet u 20% stosujących hormonalną terapię zastępczą, [14] możliwy jest udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, przemijający atak niedokrwienny mózgu, zatorowość płucna, zakrzepica naczyń trzewnych, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnic obwodowych). W studium z Tromsø [15] wykazano, iż mężczyźni mający poziom hematokrytu (hematokryt =ilość erytrocytów) większy lub równy niż 46%, mają ponad 1,5 raza większą szansę na incydent żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism; VTE) oraz 2,37 razy większą szansę na nieprowokowany incydent żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w porównaniu do mężczyzn mających hematokryt niższy niż 43%,
  • “zablokowanie” układu HPTA,
  • bezpłodność (nawet niewielkie dawki testosteronu). W badaniach Wallace EM i wsp. [16] 28 zdrowych, płodnych mężczyzn w wieku 23-40 lat otrzymywało 200mg testosteronu enanthate tygodniowo. Azoospermię (brak plemników) uzyskano u 17 z 28 mężczyzn,
  • wzrost ilości prolaktyny (może wystąpić wtórnie do wzrostu ilości estradiolu lub poprzez inny, niezależny mechanizm). Podwyższona ilość prolaktyny w ustroju ma wpływ na obniżenie libido oraz impotencję,
  • ginekomastię (prawdopodobnie wpływ na estrogeny),
  • łysienie, uwarunkowane genetycznie,
  • wzrost owłosienia (np. brzuch, plecy),
  • trądzik,
  • nasiloną retencję wody oraz sodu,
  • powikłania sercowo-naczyniowe (przebudowę serca, przerost lewej komory, pogrubienie ścian szczególnie lewej komory serca, rozwój różnego rodzaju kardiomiopatii np. przerostowej, zaburzenia lipidogramu, nadciśnienie),
  • incydenty sercowe – migotanie przedsionków, zaburzenia trwania odstępu QT, zawały; stosowanie SAA może mieć wpływ na obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), choć badania w tym zakresie przynoszą różne rezultaty, [17] obniżenie LVEF => niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction). D’Andrea oraz wspólnicy wykazali, że nadużywanie SAA powoduje (wiele lat po zakończeniu stosowania dopingu) upośledzenie funkcji skurczowej, jak i rozkurczowej serca. Zjawisko silnie skorelowane jest z dawkami oraz czasem stosowania SAA. [18-19]

Na koniec chciałbym obalić kilka mitów...

„Niewielkie dawki testosteronu nie blokują układu HPTA”

Nieprawda. Każda najmniejsza ilość substancji podawanych z zewnątrz w postaci żelu (np. androgel), iniekcji oleju (np. t. enanthate, propionate, mieszanki) lub testosteronu na wodzie (suspension) ma wpływ na układ HPTA, wywołuje supresję produkcji testosteronu w jądrach. Takie same mity krążą o winstrolu, oxandrolonie, masteronie, czy oral-turinabolu. Wiesz, co nie „blokuje”? Substancja, która nie ma silnego działania na układ HPTA, czyli np. kreatyna. Poza tym podawanie 25-100mg testosteronu tygodniowo mija się z celem, blokuje bowiem układ HPTA, a nie daje zysków. Po podaniu 125mg testosteronu egzogennego na wodzie lub oleju (iniekcja domięśniowa) uzyskujemy poziom fizjologiczny. Dowodem prawdziwości tego twierdzenia jest poziom testosteronu wolnego (FT). W badaniach Shalendera Bhasina – mężczyźni z grupy 125mg testosteronu / tydzień wyjściowo mieli 49 ± 5 (pg/ml), w 16 tygodniu cyklu ledwie 52 ± 8 pg/ml. Jak widać taka dawka testosteronu praktycznie nie wpłynęła na poziom FT. [20] Ale to nie wszystko. Mężczyźni, którym podawano 25 lub 50mg testosteronu enanthate tygodniowo odczuli poważny spadek libido, niewielki wzrost odnotowano tylko w grupie 125mg. Na dodatek największy przyrost tkanki tłuszczowej odnotowano w grupach 25 lub 50mg testosteronu enanthate tygodniowo (odpowiednio: 3,6kg i 2,6kg mierzone metodą DEXA). W grupie 125mg testosteronu tygodniowo odnotowano znikomy, niewielki spadek ilości tkanki tłuszczowej.

„Nie ma znaczenia, jak się podaje testosteron”

No właśnie ma i to ogromne. Doustne środki np. metylowany testosteron są nie tylko ekstremalnie groźne dla wątroby (oraz profilu lipidowego), ale też kiepsko przyswajalne. Aby zapewnić „hormonalną terapię zastępczą” potrzeba aż 400mg metylowanego testosteronu (176mg jest tracone przy pierwszym kontakcie z wątrobą, w farmakologii określa się to zjawisko, jako efekt pierwszego przejścia). [21] Podobnie może rozczarować stosowanie żelu z testosteronem. Jest to nie tylko droga, ale często mało skuteczna terapia. Przykładowo: poziom wolnego testosteronu po iniekcji domięśniowej 100–200mg t. cypionate lub enanthate jest nawet 2,5 x wyższy, niż po podaniu 50–100mg testosteronu w żelu. Podobne różnice odnotowano w stężeniach testosteronu całkowitego. Kiepsko sprawdzają się peletki z testosteronem. [22]

„Testosteron jest naturalny, a więc nie jest szkodliwy”

Naturalne są też toksyna botulinowa oraz naturalne trucizny, alkaloidy. Dawka czyni lek lub truciznę. W nadmiarze szkodzi nawet woda, a co dopiero środek o działaniu anaboliczno-androgennym, jakim jest testosteron.

Referencje:

1.U.S. Food and Drug Administration. FDA launches a multi-pronged strategy to strengthen safeguards for children treated with antidepressant medications; in Press Announcements. 2004

2.Greta A Bushnell, MSPH,1 Til Stürmer, MD, MPH, PhD,1 Sonja A Swanson, ScD,2,4 Alice White, MSPH, PhD,1 Deborah Azrael, PhD,3 Virginia Pate, MS,1 and Matthew Miller, MD, MPH, ScD5 “Dosing of selective serotonin reuptake inhibitors in children and adults before and after the FDA black-box warning” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5033112/#R

3.Leslie LK, Newman TB, Chesney PJ, et al. The Food and Drug Administration’s deliberations on antidepressant use in pediatric patients. Pediatrics. 2005;116:195–204.

4. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:332–339.

5.de Vries YA1, de Jonge P2, Kalverdijk L3, Bos JH4, Schuiling-Veninga CC4, Hak E4. „Poor guideline adherence in the initiation of antidepressant treatment in children and adolescents in the Netherlands: choice of antidepressant and dose” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26988978

6.Andrea Rossi,corresponding author1 Alessandra Barraco,1 and Pietro Donda “Fluoxetine: a review on evidence based medicine” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC356924/

7.Increasing Prevalence of Parent-Reported Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Among Children --- United States, 2003 and 2007 https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5944a3.htm

8.E. Mutschler "Farmakologia i toksykologia", WYDANIE III

9.Kok-Yong Chin, and Soelaiman Ima-Nirwana “The Effects of Testosterone Deficiency and Its Replacement on Inflammatory Markers in Rats: A Pilot Study” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5554614/

10.Stella Vodo, 1 Nicoletta Bechi, 1 Anna Petroni, 2 Carolina Muscoli, 3 and Anna Maria Aloisi  “Testosterone-Induced Effects on Lipids and Inflammation”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3628213/

11.Jerald Bain “The many faces of testosterone”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2686330/

12.Darrell Hulisz, Melissa Lagzdins „Drug-Induced Hypertension”

13.William F. Pendergraft, Leal C. Herlitz, Denyse Thornley-Brown, Mitchell Rosner, and John L. Nilescorresponding author† “Nephrotoxic Effects of Common and Emerging Drugs of Abuse” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4220747/

14.E. Charles Osterberg, Aaron M. Bernie, and Ranjith Ramasamy „Risks of testosterone replacement therapy in men” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3897047/

15.Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromsø study http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817030/

16.Wallace EM1, Gow SM, Wu FC  “Comparison between testosterone enanthate-induced azoospermia and oligozoospermia in a male contraceptive study. I: Plasma luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, testosterone, estradiol, and inhibin concentrations.” J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):290-3.

17.Baggish AL1, Weiner RB2, Kanayama G2, Hudson JI2, Lu MT2, Hoffmann U2, Pope HG Jr1. “Cardiovascular Toxicity of Illicit Anabolic-Androgenic Steroid Use”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28533317

18. D'Andrea A, Caso P, Salerno G, et al. Left ventricular early myocardial dysfunction after chronic misuse of anabolic androgenic steroids: a Doppler myocardial and strain imaging analysis. Br J Sports Med. 2007;41:149–55.

19.Karila TA, Karjalainen JE, Mantysaari MJ, et al. Anabolic androgenic steroids produce dose-dependent increase in left ventricular mass in power athletes, and this effect is potentiated by concomitant use of growth hormone. Int J Sports Med. 2003;24:337–43. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12868044

20.Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, Singh AB, Bhasin D, Berman N, Chen X, Yarasheski KE, Magliano L, Dzekov C, Dzekov J, Bross R, Phillips J, Sinha-Hikim I, Shen R, Storer TW 2001 Testosterone dose-response relation-ships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 281:E1172–E1181 http://ajpendo.physiology.org/cgi/reprint/281/6/E1172

21.https://www.drugs.com/pro/methyltestosterone.html

22.Alexander W Pastuszak, Lissette P Gomez, Jason M Scovell, Mohit Khera,* Dolores J Lamb and Larry I Lipshultz „Comparison of the Effects of Testosterone Gels, Injections, and Pellets on Serum Hormones, Erythrocytosis, Lipids, and Prostate-Specific Antigen” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4599554/

23.Jennifer J. Shoskes,1 Meghan K. Wilson,2 and Michael L. Spinner “Pharmacology of testosterone replacement therapy preparations” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5182226/