BAM15 hit odchudzania czy nowe DNP?

DNP to w ujęciu toksykologicznym silna trucizna. W odróżnieniu od leków nie ma nawet ustalonej bezpiecznej dawki - najmniejsze ilości mogą wyrządzać duże szkody w ustroju człowieka. Dlatego został wycofany w 1938 r. ze stosowania u ludzi.

DNP był używany we Francji do produkcji materiałów wybuchowych w latach 1914-1918. Kiedyś myślano, iż znajdzie zastosowanie jako preparat do odchudzania, niestety skutki uboczne tego środka go dyskwalifikują. Stosowano go także jako konserwant do drewna, herbicyd, środek w fotografii, jako preparat do barwników.

DNP podlega przemianom w wątrobie, nerkach, śledzionie, tłuszczu wewnątrzkomórkowym, sercu, mięśniach czy nawet mózgu. Niektóre osoby było w stanie zabić kilkaset mg DNP (i to nie w jednorazowej dawce), inne - kilka gramów substancji (przyjmowanych w ciągu kilku dni). DNP działa na tyle podstępnie, iż poważne uszkodzenia wątroby czy nerek mogą manifestować się ze znacznym opóźnieniem czasowym (a wtedy z reguły jest za późno na interwencję). 

Najczęstsze skutki uboczne stosowania DNP

Z reguły przy DNP obserwuje się:

• hipertermię, przegrzanie ciała; poważniejsza hipertermia z reguły prowadzi do zgonu,
• zwiększoną produkcję methemoglobiny, a to powoduje zablokowanie procesu oddychania komórkowego; podobnie działa tlenek węgla (czad),
• uszkodzenie serca,
• ostre uszkodzenie nerek,
• uszkodzenia wątroby skorelowane z dawką środka; niestety występują po 10-20 dniach od ekspozycji na DNP,
• zniszczenie słuchu i wzroku, nawet przy niewielkich dawkach,
• stężenie mięśni,
• następuje akumulacja potasu w nerkach, co prowadzi do hiperkaliemii (ostrej toksyczności),
• agranulocytozę i neutropenię, to znaczy iż układ odpornościowy zostaje w dużej części zniszczony, a pacjent może umrzeć przy stosunkowo niegroźnej infekcji,
• zapalenie nerwów obwodowych,
• tachykardię,
• obfite pocenie się,
• przyspieszony oddech,
• zatrzymanie akcji serca,
• wysypkę grudkowo-plamistą, pokrzywkę lub ciężkie złuszczające zapalenie skóry,
• świąd.

BAM 15- hit odchudzania?

Na rynku pojawiła się nowa odmiana środka, który ma przypominać właściwościami DNP, ale przy znacząco  mniejszej toksyczności. Nie jest to krewny DNP, bo należy do zupełnie innej grupy związków.

DNP upośledza działanie podstawowego mechanizmu, czyli powoduje rozprzęganie fosforylacji oksydacyjnej. Prowadzi to do akumulacji kwasu mlekowego oraz pirogronowego, jak również hamowania powstawania ATP, energia jest rozpraszana w postaci ciepła. 

BAM15 ma działać w podobny sposób. Według obecnej wiedzy aktywuje on AMPK w komórkach mięśni gładkich z większą siłą, niż niklozamid i znane aktywatory AMPK, takie jak metformina (lek przeciwcukrzycowy) i AICAR (środek stosowany w dopingu). Dodatkowo BAM15 działał rozkurczowo na tętnice krezkowe u szczura, na które wcześniej działała fenylefryna. Fenylefryna powoduje zwężenie naczyń żylnych i tętniczych oraz zwiększa obciążenie wstępne serca. BAM15 potrafi odwrócić te zmiany w tętnicach.

Naukowcy sprawdzali też, czy BAM15 może odwrócić otyłość i zaburzenia metaboliczne związane z otyłością. Myszom przez 4 tygodnie podawano tuczącą odmianę diety zachodniej (45% tłuszczu, 16% cukru – sacharozy), powodując wzrost masy ciała co najmniej o 20% i trzykrotne zwiększenie ilości tłuszczu w porównaniu do stanu przed stosowaniem diety. Następnie myszom przez kolejne 5 tygodni podawano dalej dietę zachodnią wzbogaconą BAM15 w dawce 0.1% (lub bez środka farmakologicznego). Okazało się, że pod koniec 9-tygodniowego okresu eksperymentu grupa leczona BAM15 stosowała tę samą dietę co osobniki z grupy kontrolnej, ale miała przy tym 15% mniej masy tkanki tłuszczowej. Zawartość trójglicerydów, wolnych kwasów tłuszczowych i cholesterolu w kale nie różniła się statystycznie między grupami karmionymi dietą zachodnią (i taką samą, ale z dodatkiem BAM15), co wskazuje, że utrata tłuszczu nie była spowodowana złym wchłanianiem lipidów. Leczenie BAM15 znacząco zmniejszyło masę poduszeczki tłuszczowej, pokazując że leczenie BAM15 odwróciło otyłość wywołaną dietą.

BAM15 zmieszany z karmą daje różne efekty zależne od dawki. Myszy karmiono tuczącą odmianą diety zachodniej (45% tłuszczu, 16% cukru – sacharozy) oraz podawano im dodatkowo farmakologię, tj. BAM15 w ilości 0,05%, 0,10% i 0,15% przez 8 tygodni.

Skład ciała mierzony rezonansem magnetycznym wykazał, że:

• dodatek 0,05% BAM15 zapobiegał 50% przyrostowi tkanki tłuszczowej,
• dodatek 0,10–0,15% BAM15 całkowicie chronił przed przyrostem tłuszczu, jednak bez wpływu na beztłuszczową masę ciała lub spożycie pokarmu.

BAM15 a zużycie tlenu

BAM15 potrafi znacząco nasilać zużycie tlenu, niestety charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania, więc efekt nie jest długotrwały.

Myszom podawano doustnie BAM15 w dawkach 10, 50 lub 100 mg / kg lub sam nośnik. Placebo i dawka 10 mg / kg nie była skuteczna, jednak dawka 50 mg / kg zwiększyła zużycie tlenu o 30%, a dawka 100 mg / kg nawet o 50% powyżej wartości wyjściowej. U myszy którym podano 100 mg / kg BAM15, zwiększone zużycie tlenu utrzymywało się w okresie 1–2 godzin na pułapie ~48%, a następnie wracało do wartości wyjściowych w ciągu 3 godzin, co jest zgodne z profilem farmakokinetycznym BAM15.

Co zapamiętać?

Od badań na zwierzętach do stosowania środków u ludzi jest bardzo daleka droga. Zwierzęta inaczej tolerują środki farmakologiczne.

BAM15 posiada ciekawe właściwości, m.in. wpływa na poprawienie wrażliwości na insulinę, zwiększa utlenianie składników odżywczych i zmniejsza masę tkanki tłuszczowej bez zmiany spożycia pokarmu, beztłuszczowej masy ciała, temperatury ciała lub parametrów biochemicznych lub hematologicznych. BAM15 obniża poziom tłuszczu wątrobowego, zmniejsza ilość mediatorów prozapalnych lipidów i ma silne działanie przeciwutleniające.

Nie wiemy, czy będzie stosowany u ludzi i czy nie wiążą się z nim rozliczne skutki uboczne.

Referencje:

Stephanie J. Alexopoulos i in. „Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice” https://www.nature.com/articles/s41467-020-16298-2

YuTai „Mitochondrial uncoupler BAM15 inhibits artery constriction and potently activates AMPK in vascular smooth muscle cells” https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383518301680

Mateusz Szala, Tomasz Sałaciński „2,4,6-trinitrotoluen jako źródło nowoczesnych materiałów wybuchowych”. Przegląd Materiały Wysokoenergetyczne / High-Energetic Materials,  2015

Roger G. Perkins „A Study of the Munitions Intoxications in France” Public Health Reports (1896-1970), Vol. 34, No. 43 (Oct. 24, 1919), pp. 2335-2374 https://www.jstor.org/stable/pdf/4575357.pdf

Paine A1, Davan AD. “Defining a tolerable concentration of methanol in alcoholic drink” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11926610

Yuan-qiang Lu,Jiu-kun Jiang, and Wei-dong Huang.„Clinical features and treatment in patients with acute 2,4-dinitrophenol poisoning” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3048933/

Johann Grundlingh & Paul I. Dargan & Marwa El-Zanfaly & David M. Wood  „2,4-Dinitrophenol (DNP): AWeight Loss Agent with Significant Acute Toxicity and Risk of Death" https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3550200/

http://www.ergo-log.com/safe-dnp-cycle-fatal-outcome.html

https://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp64-c2.pdf

http://archiwum.ciop.pl/zasoby/Dinitrofenol.pdf

Katarzyna Dawidek-Pietryka, Jarosław Dudka, Ewa Jagiełło-Wójtowicz „Aktywność katalazy po zastosowaniu wybranych inhibitorów adh i meos, badania in vitro w homogenatach wątroby szczurów” http://wydawnictwa.pzh.gov.pl/roczniki_pzh/pobierz-artykul?id=425