IGF-1 nie jest “złe”, ani “dobre”. Takie kryteria nie mają sensu w odniesieniu do medycyny, biochemii czy farmakologii. Najlepsze na świecie lekarstwa często mogą wyrządzić spustoszenie w organizmie, a w nadmiarze zabija nawet woda. W nadmiarze insulina potrafi zabić bardzo szybko, ale jej niedobór powoduje „śmierć na raty” (glukoza w nadmiarze jest dla człowieka trucizną i wcale tu nie przesadzam - wystarczy zobaczyć, jakie są powikłania nieleczonej cukrzycy). 

To znaczy, iż niedobór, jak i nadmiar, glukozy we krwi, są dla człowieka krytycznie ważne do przetrwania, a wiele współczesnych plag wynika z zaburzeń glikemii (dziesiątkująca ludzkość cukrzyca). Zanim dowiemy się, jak diety rozpowszechnione w Europie oraz USA wpływają na kancerogenezę, musimy opisać rolę szlaku związanego z IGF-1 i insuliną (IIS). IGF-1 jest klasyfikowany, jako hormon peptydowy podobny do proinsuliny. Podobnie, jak testosteron, estrogeny czy hormony tarczycy, IGF-1 w ustroju występuje w formie związanej. IGF-1 jest kluczową molekułą sygnałową związaną z hormonem wzrostu (GH), zwiększającą syntezę białek w mięśniach szkieletowych. Myszy zmodyfikowane pod względem ekspresji IGF-1 miały znacznie szybszą regenerację mięśni. Hipertroficzne efekty podawania IGF-1 są dobrze udokumentowane u zwierząt i w badaniach na liniach komórkowych. Ekspresja IGF-1 zwiększa się u szczurów i u ludzi wykonujących ćwiczenia siłowe. Ciężarowcy mieli więcej IGF-1 od zawodników grających w siatkówkę. Co więcej, ciężarowcy mieli aż 27% więcej IGF-1 od osób niećwiczących.

zachodnia dieta

Jaką rolę pełni IGF-1 u człowieka?

Rola IGF-1 w ustroju:

  • wzrost tkanki mięśniowej, zwiększenie syntezy białek,
  • zwiększenie wychwytu aminokwasów,
  • hamowanie produkcji glukozy w wątrobie, zwiększenie glikolizy,
  • zmniejszenie lipolizy,
  • wzrost transportu glukozy do komórek,
  • wzrost kości,
  • wzrost chrząstek,
  • wzrost wytwarzania prolaktyny (poprzez wpływ na wazoaktywny peptyd jelitowy = VIP),
  • wzmaga aktywność aromatazy i syntezę progesteronu.

Uważa się, że IGF-1 ma ogromne znacznie dla rozwoju nowotworów. „Peptyd ten sil­nie wpływa zarówno na inicjację, jak i progresję karcynogenezy. Jego obecność stwierdzono w komórkach blisko 20 różnych typów nowotworów”.

IGF-1 – czy jest związany?

Testosteron jest związany w 98-99% (w tym SHGB). Estrogeny u kobiet w większości są związane, w tym estradiol ~55%. 

Testosteron krąży w organizmie w postaci:

  • wolnej (1-3%),
  • luźno związany z albuminą, która jest produkowana w wątrobie (38-42%),
  • ściśle związanej z głównym nośnikiem, który jest również syntetyzowany w wątrobie: globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) (55-60% wg różnych źródeł).

Z kolei IGF-1 jest związany z białkami wiążącymi IGF-1 (IGFBP, ang. insulin-like growth factor-binding protein). Ilość wolnego IGF-1 nie przekracza 5%. Zidentyfikowano 6 białek wiążących (od IGFBP-1 do IGFBP-6).

Wpływ na zwiększenie się stężenia IGF-1 mają:

  • dieta wysokotłuszczowa i bogata w białko, ilość IGF-1 spada pod wpływem węglowodanów,
  • wydzielanie hormonu wzrostu, czyli GH,
  • estradiol – niezależnie od GH ma wpływ na syntezę i uwalnianie IGF-1,
  • niski poziom tkanki tłuszczowej (osoby otyłe mają mniej IGF-1, co w sumie nie powinno dziwić, gdyż wykazano także związek z mniejszym poziomem testosteronu u otyłych).

Stężenie IGF-1 mogą zmniejszać:

  • dieta bogata w węglowodany,
  • defekty genetyczne, zespoły niewrażliwości na GH (zespół Larona), somatotropinowa niedoczynność przysadki (np. może dotyczyć genu Pit-1, genu Prop-1, HESX1, LHX3),
  • intensywna redukcja tkanki tłuszczowej typowa dla kulturystów (dodatkowo wywołuje supresję hormonów tarczycy, testosteronu itd.),
  • aktywacja układu immunologicznego (sepsa, uszkodzenia wielonarządowe, uogólnione przewlekłe choroby zapalne czy stany krytyczne) => wtórnie do oporności na GH w wątrobie,
  • supresja estradiolu poprzez SERM, np. cytrynian klomifenu (clomid): „16 mężczyzn w wieku średnim 52.8 roku, z IGF-1 powyżej normy oraz testosteronem poniżej normy, dostawało50 mg clomidu przez 3 miesiące. Poziom IGF-1 w osoczu spadł o 41% (z poziomu 424 ± 108 do 250 ± 83 ng/mL), z tego 44% mężczyzn uzyskało normalne poziomy IGF-1. Testosteron wzrósł o 209% (ze średnio 282 ± 201 do 497 ± 310 ng/dL)”. Z kolei w innych badaniach wykazano, iż u kobiet z PCOS, podawanie 100 mg clomidu zmniejszyło poziom IGF-1 o 31.5%, z poziomu 434 +/- 84 do 297 +/- 71 ng/ml i to już po 5 dniach! Na domiar złego, w osoczu drastycznie wzrósł poziom IGFBP-1 (o 28.1%)! Czyli biodostępność IGF-1 była znacznie niższa,
  • uszkodzenia wątroby, marskość wątroby, np. poprzez infekcję HCV,
  • niedowaga lub nadwaga,
  • wystąpienie cukrzycy, insulinozależnej,
  • podawanie antagonistów somatotropiny (np. pegwisomat, w leczeniu akromegalii),
  • zaburzenia osi GH-IGF-1, wpływ na GHRH,
  • supresja estradiolu poprzez SERM (np. tamoxifen/nolvadex) - wykazano, iż u ludzi tamoxifen wywołuje drastyczne spadki ilości IGF-1, nawet o 38.3% po 3 miesiącach podawania 2 x 10 mg nolvadexu dziennie! Przed kuracją poziom IGF-1 wynosił of 113.2 +/- 15.5 mcg/l, po 3 miesiącach podawania tamoxifenu: 70 +/- 7.9 mcg/l. Dodatkowo odpowiedź hormonu wzrostu na GHRH  (hormon uwalniający hormon wzrostu) była znacznie zredukowana (3.2   ±   0.2 mcg/l, 18.2 mcg/minutę). Z kolei inne badania mówią, iż tamoxifen nie miał wpływu na GHRH u kobiet w wieku pomenopauzalnym, ale regularne stosowanie tamoxifenu (2 x 20 mg dziennie) u tych pań, spowodowało spadek IGF-1 z poziomu 123 ± 18 mcg/l do 65 ±11 mcg/l w ciągu 8 tygodni (supresja o 47%),
  • supresja estradiolu poprzez inhibitory aromatazy: „Dawka 25 mg exemestane zmniejszyła ilość estradiolu u mężczyzn o 38%, z kolei dawka 50 mg tylko o 32%. Po 12 h zaobserwowano najwyższą supresję estradiolu o 62 ± 14 %. Ilość testosteronu wzrosła o 60% (dawka 25 mg) oraz 56% (dawka 50 mg exemestane). Po 10 dniach stosowania exemestane u młodych mężczyzn: o 12.5 ± 11.1% spadła ilość IGF-1 (dawka 25 mg). [8] Ale wyniki badań są niejednoznaczne - dawka 50 mg exemestane nie miała wpływu na IGF-1 (?).

IGF-1 a długowieczność

Po tym przydługim wstępie przejdźmy do części, która jest najciekawsza. 

Guevara-Aguirre opisał 99 Ekwadorczyków z zespołem Larona. Mieli oni deficyt receptora dla GH (powoduje niewrażliwość na hormon wzrostu. W ustroju jest bardzo dużo hormonu wzrostu, ale nie może on skutecznie zadziałać). Dodatkowo charakteryzuje się on niskimi stężeniami IGF-1 (co w tym momencie powinno być już oczywiste, gdyż wiemy, iż IGF-1 jest efektorem dla GH). Osoby z zespołem Larona nie cierpiały z powodu cukrzycy typu II i w większości były wolne od nowotworów. Zupełnie inaczej, niż ich zdrowi krewni mający normalną aktywację szlaku sygnałowego związaną z insuliną i IGF-1 (IIS). Nie ma róży bez kolców - zespół Larona charakteryzuje niski wzrost, charakterystyczny wygląd twarzy, małe prącie oraz otyłość centralna z towarzyszącą hiperlipidemią i insulinoopornością. Niemniej, dlaczego te osoby rzadko mają cukrzycę i nowotwory? No właśnie, takie pytania zadawali naukowcy i zaczęto poszukiwać na nie odpowiedzi. Na początku lat 90. XX wieku wykazano, iż mutacje daf-2 oraz age-1, dwukrotnie wydłużają życie nicieni (Caenorhabditis elegans). Jest to jeden z najważniejszych, modelowych gatunków bezkręgowców zaliczanych do nicieni glebowych używanych w badaniach biologicznych. Daf-2 odpowiada za ekspresję receptora dla insuliny/IGF-1, a age-1 jest katalityczną podjednostką szlaku PI3K (kinazy 3-fosfatydyloinozytolu). 

Okazuje się, iż szlak powiązany z insuliną i IGF-1 (IIS) reguluje czas życia wielu gatunków, takich jak: muchy, robaki i myszy. Zmniejszenie aktywacji IIS u zwierząt powiązano z wydłużeniem życia i ochroną przed stresem oksydacyjnym (starzenie tkanek, uszkodzenia związane z wiekiem, kumulacje uszkodzeń => śmierć).

Na czym polega stres oksydacyjny?

Patogeneza chorób związanych z wiekiem jest związana z upośledzoną zdolnością do przeciwdziałania uszkodzeniom komórek wywołanym  stresem oksydacyjnym (oddziaływaniem np. reaktywnych form tlenu i azotu). W cukrzycy typu II niektóre z następstw stresu oksydacyjnego to rozwój insulinooporności, dysfunkcji komórek beta, upośledzona tolerancja glukozy i dysfunkcja mitochondrialna. Stres oksydacyjny najprawdopodobniej ma silny związek z powstawaniem raka. Pojawia się z powodu nierównowagi, między enzymatyczną barierą przeciwutleniającą a wytwarzaniem ROS (reaktywnych form tlenu).

Do najbardziej reaktywnych ROS występujących w systemach biologicznych należą:

  • rodnik hydroksylowy (OH·),
  • rodnik ponadtlenkowy (O2·–).

Do reaktywnych form azotu należą:

  • tlenek azotu(II) (NO),
  • NO => kation nitrozoniowy (NO+),
  • NO => anion nitroksylowy (NO–),
  • NO => nadtlenoazotyn (ONOO–).

ONOO–, czyli anion nadazotowy, zwany także anionem nadtlenoazotawym lub nadtlenoazotynem (Kumas, Abbas, Aster). Nadtlenoazotyn powstaje w reakcji, w której biorą udział: rodnik ponadtlenkowy (O2·–) i tlenek azotu (NO). Z kolei enzymatyczną barierę przeciwutleniającą tworzą enzymy, takie jak: dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), katalaza (CAT), peroksydaza glutationowa (GPx) i reduktaza glutationowa (GR). Wysiłek fizyczny jest związany z nasilonym oddychaniem, co powoduje, iż powstają większe ilości reaktywnych form tlenu i azotu (RONS). Stres oksydacyjny wywołuje zaburzenia homeostazy komórkowej i zmiany potencjału redox - powiązano to zjawisko z nowotworami, schorzeniami neurodegeneracyjnymi czy chorobami o etiologii wirusowej, toksycznej lub zapalnej. Ale co mają wspólnego wolne rodniki, IGF-1,  geny? No właśnie. Okazuje się, iż szlak sygnałowy związany z insuliną i IGF-1, aktywuje kinazę 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K) oraz kinazę Akt. Fosforylacja Akt aktywuje mTORC1 i powoduje uruchomienie kinazy S6K1. Kinaza mTOR jest uważana za członka nadrodziny kinaz zależnych od kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K), ponieważ C-koniec mTOR wykazuje silną homologię do domeny katalitycznej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K). „Kinaza mTOR fosforyluje i aktywuje kinazę S6K1, która wtedy pobudza inicjację syntezy białek przez fosforylację rybosomalnego białka S6 i innych białek biorących udział w translacji (np. eIF4B). S6K1 fosforyluje też zwrotnie samą kinazę mTOR, co zwiększa jej aktywność na drodze dodatniego sprzężenia zwrotnego.” Aktywacja Akt powoduje fosforylację białek FoxO. U nicieni stwierdzono, że zwiększona ekspresja DAF-16 ortologu ludzkich białek FoxO w robaku Caenorhabditis elegans, z powodu mutacji receptora insuliny / IGF-1 daf-2, znacznie zwiększa długość życia robaka. W stanie podstawowym FoxO1 znajduje się głównie w jądrze komórkowym, ale występuje również w cytoplazmie. Pod wpływem stymulacji insuliny dochodzi do fosforylacji FoxO1 w trzech specyficznych miejscach, co prowadzi do jego translokacji z jądra komórkowego do cytoplazmy, a przy tym represji ulegają PPARγ1 oraz PPARγ2. Białka Fox ulegają aktywacji, np. w odpowiedzi na niedobór pożywienia. W odpowiedzi na pożywienie (=> insulina) są przenoszone (translokowane) do cytoplazmy. Powiązano restrykcje kaloryczne z długowiecznością, z kolei nadmierną podaż kalorii (przekarmianie węglowodanami, tłuszczami, proteinami) ze skróconym życiem, kancerogenezą i cukrzycą.

Czy IGF-1 jest kancerogenny?

GH, IGF-1 i insulina mają działania wspierające rozwój raka, a podwyższony poziom IGF-1 w surowicy jest związany ze zwiększonym ryzykiem raka gruczołu krokowego, piersi i jelita grubego. Steuerman i wsp. przeprowadzili duże ogólnoświatowe badanie, dotyczące występowania raka u pacjentów z różnego rodzajami wrodzonymi niedoborami IGF-1 i potwierdzili, że osoby z zespołem Larona (czyli z wrodzonym niedoborem IGF-1) wydają się być chronione przed rozwojem raka. Szlak powiązany z insuliną i IGF-1 reguluje dystrybucję jądrową białek FoxO, które coraz częściej wskazuje się, jako cel badań mających na celu opracowanie nowych leków przeciwnowotworowych. Te białka wykazują efekty proapoptyczne i mają zdolność do zatrzymania cyklu komórkowego. Są zaangażowane w kontrolę angiogenezy (tworzenie nowych naczyń krwionośnych, których potrzebują nowotwory), proliferację komórek macierzystych, adhezję komórek, reakcje na stres oksydacyjny, jak również wrodzoną i nabytą odporność. Silna stymulacja szlaku powiązanego z insuliną i IGF-1 powoduje hamowanie ekspresji FoxO (translokację do cytoplazmy), co może sprzyjać rozwojowi raka.

Czy zachodnie diety powodują raka?

Wiele na to wskazuje. Najpierw na czarnej liście IARC znalazły się wszelkie rodzaje mięsa, a szczególnie te wysokoprzetworzane  i czerwone. Obróbka mięsa to: peklowanie, solenie, fermentacja, wędzenie itd. (wszystkie te procesy mają wydłużyć jego trwałość lub wpłynąć na walory smakowe). Wiemy, iż żywność na bazie zbóż, cukry i produkty mleczne są podstawowymi składnikami diety zachodniej. Jest to dieta mająca kolosalny wpływ na glikemię. 

Mleko i sfermentowane produkty mleczne, zawierające białka serwatkowe, indukują niespodziewanie wysoką odpowiedź insulinową, szczególnie, jeśli zobaczymy, że mają stosunkowo niewiele węglowodanów. Zjawisko to wydaje się być sekretem mleka ssaków, ewolucyjnie realizowanego programu promocji wzrostu noworodków. Regularne picie mleka krowiego u ludzi przesuwa oś somatotropową na wyższy poziom i znacząco podwyższa poziom GH i IGF-1 we krwi.

U mongolskich dzieci w wieku 10-11 lat miesiąc picia mleka UHT (710 ml dziennie) spowodował:

  • wzrost stężenia hormonu wzrostu o 43.7%,
  • wzrost stężenia IGF-1 o 23.17%.

Źródło: Janet W Rich-Edwards „Milk consumption and the prepubertal somatotropic axis”

Uwaga – jednak u dzieci z Bostonu, wpływ mleka był już dużo słabszy. Czy u dzieci z Mongolii był wpływ mleka czy niedożywienie? Tego już się nie dowiemy. Ponadto w innych badaniach wykazano, że doustne spożywanie białka α-laktoalbuminy indukuje aktywność osi somatotropowej u zdrowych kobiet. Istnieją mocne dowody epidemiologiczne, że spożycie nabiału znacząco zwiększa poziom IGF-1 we krwi u ludzi. To wyjaśnia, dlaczego wysokie spożycie mleka sprzyja rośnięciu dzieci i nastolatków. Niski wzrost jest charakterystyczną cechą wrodzonego niedoboru IGF-1 w zespole Larona. Tak więc dieta zachodnia przesuwa oś GH / IGF-1 na nienormalnie wysoki poziom, właśnie w kierunku przeciwnym do niskiej stymulacji IIS obserwowanej w zespole Larona. Czy pora na krucjatę i piętnowanie mleka oraz produktów mlecznych? Proszę nie panikować. Znane są przypadki osób żyjących prawie 100 lat w zatrutym środowisku (w jednym z najbardziej zatrutych miast w Polsce). Na dodatek niektóre z nich nie stroniły od tytoniu czy alkoholu, a ich diety i aktywność fizyczna pozostawiały wiele do życzenia. W umiarkowanej ilości, mleko i produkty mleczne nie powinny stanowić wielkiego zagrożenia dla zdrowia. Aktywacja osi związanej z insuliną i IGF-1 nie oznacza od razu, iż każdy pijący mleko i jedzący jogurty zachoruje na raka.

Jak wykazał Mitchell L i wsp., intensywna redukcja tkanki tłuszczowej (z poziomu 8.8 ± 3.1 do 5.3 ± 2.4 kg) powoduje:

  • spadek ilości testosteronu całkowitego o 38.4% (spadek odnotowano w ciągu 16 tygodni redukcji),
  • spadek ilości testosteronu wolnego o ~ 49% (spadek odnotowano w ciągu 16 tygodni redukcji),
  • spadek kluczowego, anabolicznego hormonu (IGF-1) o 26.3%,
  • spadek ilości hormonów tarczycy.

Być może diety w rodzaju intermittent fasting, głodówki, rzadsze i większe posiłki, będą sprzyjać długowieczności przez mniejszy wpływ na IIS. Z pewnością zachodnie diety zawierają zbyt dużo cukrów prostych i tłuszczów. 

Współcześnie wiąże się nadmierną podaż cukrów prostych z:

  • odkładaniem tłuszczu = fatalny wygląd sylwetki kulturysty,
  • stanem zapalnym,
  • cukrzycą,
  • zespołem metabolicznym,
  • nowotworami.

Jak wyjaśnić powiązanie podaży glukozy z nowotworami?

  • komórki nowotworowe pozyskują energię z glukozy, są uzależnione od beztlenowego wytwarzania energii,
  • duża podaż glukozy wywołuje skoki insuliny i IGF-1, co sprzyja rozwojowi nowotworów,
  • nadmierna podaż glukozy sprzyja otyłości, a ją wiąże się z wieloma rodzajami nowotworów,
  • o osób otyłych bardzo często występują podwyższone stężenia glukozy i insuliny, co prowadzi do zespołu metabolicznego i cukrzycy, cukrzyca jest związana z występowaniem wielu rodzajów nowotworów,
  • duża podaż glukozy zwiększa stan zapalny, a istnieje duże prawdopodobieństwo, iż ma on związek z rozwojem nowotworów.

To nie znaczy, że w kilka miesięcy dostaniesz cukrzycy czy rozwinie się nowotwór. Tego typu procesy trwają przez wiele lat (w niektórych przypadkach oszacowano, iż na rozwój nowotworu potrzeba nawet kilkunastu lat). Niektóre osoby mają większe predyspozycje (genetyczne) do odkładania tkanki tłuszczowej, z kolei inne o wiele mniejsze. Niektórzy ludzie stoją na przegranej pozycji w walce ze zmianami nowotworowymi ze względu na uwarunkowania rodzinne. Być może ograniczenie podaży mięsa, mleka i produktów mlecznych będzie miało wpływ na zdrowie. Jak duży? Tego nie wiemy, bo pozostaje cała masa innych, często bardziej szkodliwych elementów diet zachodnich (cukry proste, tłuszcze trans, dodatki, konserwanty etc.)

Referencje, piśmiennictwo:

Alicja Gawęcka, Ewa Stachowska “Molekularny mechanizm działania restrykcji kalorycznych” https://www.pum.edu.pl/__data/assets/file/0019/80164/60-02_025-028.pdf Bodo C Melnik,#1 Swen Malte John,1 and Gerd Schmitz “Over-stimulation of insulin/IGF-1 signaling by western diet may promote diseases of civilization: lessons learnt from laron syndrome” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3141390/ David R. Clemmons, MD „Metabolic Actions of IGF-I in Normal Physiology and Diabetes” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3374394/ E. Mutschler "Farmakologia i toksykologia", WYDANIE III Alicja Filus, Zygmunt Zdrojewicz „Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) – budowa i rola w organizmie człowieka” Joanna GDULA-ARGASIŃSKA1, Małgorzata TYSZKA-CZOCHARA, Paweł PAŚKO, Włodzimierz OPOKA „ROLA WOLNYCH RODNIKÓW W REGULACJI PROCESÓW FIZJOLOGICZNYCH. I” http://psjd.icm.edu.pl/psjd/element/bwmeta1.element.psjd-ca5e961d-90ef-4d31-8c1c-66f840d6b4da/c/art_2.pdf Maciej Hilczer, Andrzej Lewiński  “Wskazania do leczenia Duarte FH1, Jallad RS, Bronstein MD „Clomiphene citrate for treatment of acromegaly not controlled by conventional therapies.” J Clin Endocrinol Metab. 2015 May;100(5):1863-9. doi: 10.1210/jc.2014-3913. Epub 2015 Mar 4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25738590 http://slawomirambroziak.pl/legalne-anaboliki/ampkmtor-minus-i-plus-zasilania-muskulatury/ de Leo V1, la Marca A, Morgante G, Ciotta L, Mencaglia L, Cianci A, Petraglia F.“Clomiphene citrate increases insulin-like growth factor binding protein-1 and reduces insulin-like growth factor-I without correcting insulin resistance associated with polycystic ovarian syndrome.” Hum Reprod. 2000 Nov;15(11):2302-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11056123 http://www.wbc.poznan.pl/Content/328201/index.pdf Michaël R. Laurent, Geoffrey L. Hammond, Frank Claessensa “Sex hormone-binding globulin regulation of androgen bioactivity in vivo: validation of the free hormone hypothesis” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5066276/ Spendlove J, Mitchell L, Gifford J, Hackett D, Slater G, Cobley S, O’Connor H. Dietary intake of competitive bodybuilders. Sports Med. 2015;45:1041–1063. doi: 10.1007/s40279-015-0329-4. Mitchell L1, Slater G2, Hackett D1, Johnson N1, O'connor H „Physiological implications of preparing for a natural male bodybuilding competition” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29490578 http://www.biol.uw.edu.pl/ewolucja/zoologia/C.elegans.pdf