Stan zapalny jest odpowiedzią ustroju na uszkodzenie tkanek. Oczywiście, to nie wyczerpuje wachlarza sytuacji, gdy pojawia się stan zapalny. Może się on pojawić np. przy nadwadze lub otyłości. Proces zapalny obejmuje kilka wzajemnie modulujących się czynników chemicznych, np. białek przechodzących z osocza do komórek, które pośredniczą w zapalnych reakcjach naczyniowych i komórkowych.

W procesie zapalnym ważną rolę pełnią mediatory chemiczne, takie jak eikozanoidy, kininy, białka dopełniacza, histamina, monokiny i cytokiny, grupa rozpuszczalnych polipeptydów. Te mediatory zapalne działają synergistycznie w rozwoju bólu i nadmiernej reakcji na ból.

Czym są cytokiny?

Cytokiny są polipeptydami wytwarzanymi przez komórki zarówno wrodzonych, jak i specyficznych elementów układu odpornościowego. Cytokiny są białkowymi mediatorami międzykomórkowymi, odgrywającymi kluczowa rolę w procesach proliferacji, różnicowania, migracji i apoptozy komórek.

Istnieją różne typy cytokin o szerokim działaniu w organizmie. Wiele z tych cytokin jest wytwarzanych przez leukocyty, na które również oddziałują. Często nazywa się je interleukinami (IL, po których następuje liczba).

Co charakteryzuje cytokiny?

Chociaż każda z nich ma określoną funkcję.

Możliwe jest zidentyfikowanie wspólnych podstawowych cech:

  • są wydzielane przez krótki okres czasu,
  • samoogranicza się ich wydzielanie,
  • masa cząsteczkowa między 10 a 50 kD,
  • mają działanie wielokierunkowe (plejotropowe),
  • różne cytokiny mogą mieć takie samo działanie biologiczne,
  • mają wpływ nas syntezę innych cytokin,
  • mogą wykazywać działanie lokalne i ogólnoustrojowe,
  • biorą udział w rozwoju nowotworów.[2]

Cytokiny biorą udział w zmianach przepuszczalności naczyń, wybuchu oddechowym i chemotaksji leukocytów.

Cytokiny a stężenie testosteronu

W niektórych przypadkach, zwłaszcza u osób starszych, organizm traci zdolność do zatrzymywania wydzielania cytokin. W istocie, starzeniu się towarzyszy stan prozapalny wyrażany przez wzrastający poziom kilku cytokin, w tym interleukiny-6 (IL-6). Być może u mężczyzn w wieku 45–50 lat stężenie testosteronu we krwi jest związane z ilością wydzielanych cytokin. Z wiekiem obserwuje się postępujący, powolny, ale ciągły spadek stężenia testosteronu we krwi, choć największy spadek dotyczy ilości testosteronu wolnego (spadek stężenia testosteronu całkowitego nie musi być znaczący). Androgeny wykazują hamowanie ekspresji i uwalniania cytokin i chemokin. Związek ten został poparty odkryciem, iż deprywacja androgenów wiąże się ze zwiększonym stężeniem czynników prozapalnych i obniżonym poziomem cytokin przeciwzapalnych. Z kolei w innych badaniach wykazano, iż podawanie testosteronu zmniejsza ilość markerów stanu zapalnego zarówno u młodych, jak i starych mężczyzn z hipogonadyzmem. [3]

Ponadto wiele badań potwierdza ścisły związek, między stężeniem testosteronu, progresją cukrzycy wtórnej do hiperglikemii i hiperlipidemii oraz stresem oksydacyjnym. [4]

Związek ten jest najprawdopodobniej wynikiem podwyższonego tempa metabolizmu które jest próbą utrzymania normalnych procesów biologicznych oraz zwiększonego poziomu stresu w lokalnym środowisku jąder (wytwarzających testosteron). W obu tych procesach powstają reaktywne formy tlenu (ROS).

Reaktywne formy tlenu a mitochondria

Do najbardziej reaktywnych ROS występujących w systemach biologicznych należą:

  • rodnik hydroksylowy (OH·)
  • rodnik ponadtlenkowy (O2·–).

Mitochondria są rodzajem „siłowni”, „centrów energetycznych” lub „pieców”. Uczestniczą w procesie, zwanym oddychaniem tlenowym (nie należy mylić tego procesu z oddychaniem – wymianą gazową - patrząc na cały ustrój człowieka). Prawidłowe zróżnicowane komórki zdobywają energię niezbędną do prowadzenia funkcji życiowych w procesie oddychania tlenowego przeprowadzanego w mitochondriach (fachowo nazywa się ten proces mitochondrialną fosforylacją oksydacyjną). Oddychanie komórkowe jest procesem katabolicznym, w którym następuje rozkład złożonych związków organicznych na związki prostsze, z utworzeniem energii w formie ATP, którą organizmy zużywają na podstawowe procesy życiowe, takie jak wzrost, ruch czy utrzymanie stałej temperatury ciała. Z kolei oddychanie beztlenowe (typowe dla treningu siłowego, sprintu, walki zapaśniczej, rzutów, skoków itd.) bazuje na przemianach zachodzących w cytoplazmie (np. w mięśniach, komórkach macierzystych itd.).

W trakcie oddychania komórkowego powstają reaktywne formy tlenu, jako produkty uboczne. Dlatego mitochondria są uważane za główne miejsce powstawania uszkodzeń oksydacyjnych i odgrywają ważną rolę w starzeniu. Powiązano dysfunkcję mitochondriów z różnymi chorobami związanymi z wiekiem, w tym Z chorobami neurodegeneracyjnymi, rakiem i przewlekłym zapaleniem. [5]

Stres oksydacyjny – czym jest?

Stres oksydacyjny jest wynikiem braku równowagi, między wytwarzaniem reaktywnych form tlenu a działaniem związków o charakterze antyutleniającym („obroną przeciwutleniającą”). Enzymatyczną barierę przeciwutleniającą tworzą enzymy, takie jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), katalaza (CAT), peroksydaza glutationowa (GPx) i reduktaza glutationowa (GR). Do najbardziej znanych antyoksydantów egzogennych należą: witaminy A,C,E, koenzym Q10, flawonoidy, kreatynina, neopteryna, melatonina, antocyjaniny, bilirubina, hormony płciowe (estron, estradiol). [6,7] Reaktywne formy tlenu i azotu są produktami ubocznymi normalnego metabolizmu, a przy tym związkami niestabilnymi i bardzo reaktywnymi. Prowadzą do peroksydacji lipidów, utleniania kwasów nukleinowych (w tym modyfikacji DNA i pęknięć nici DNA), utleniania białek i inaktywacji enzymów.

Peroksydacja lipidów odnosi się do dodawania tlenu do nienasyconych kwasów tłuszczowych, w celu utworzenia wodoronadtlenków organicznych (ROOH). Organiczne rodniki nadtlenkowe (ROO ∙) powstają podczas inicjacji rodnikowej i zależnej od tlenu peroksydacji lipidów, które mogą również wytwarzać rodniki alkoksylowe (RO ∙) w reakcjach katalizowanych metalem. Utlenianie fosfolipidów błony plazmatycznej, jak również wewnątrz wewnętrznych błon organelli, takich jak mitochondria, prowadzi do zmian biofizycznych, które zakłócają funkcję błony i organelli. Chociaż procesy te mogą stymulować szlaki sygnalizacji komórkowej, są one na ogół związane z promowaniem śmierci komórkowej. Rozpad peroksydowanych lipidów powoduje powstanie innych reaktywnych form (4-hydroksynonenal, trans-4-hydroksynonenal i malonyldialdehyd), które mogą być toksyczne dla ustroju lub brać udział w pewnych, komórkowych szlakach sygnałowych. Ponadto wzrost peroksydacji lipidów może być jednym z czynników odpowiedzialnych za zaburzenie normalnego mechanizmu sprzężenia zwrotnego w osi podwzgórze-przysadka-gonady (HPG).

Zwiększona przepuszczalność jelit a stan zapalny i stężenie testosteronu

przepuszczalność jelit

Jedna z obecnie wiodących teorii mówi o tym, iż zwiększona przepuszczalność jelit może wywoływać stan zapalny. Z pewnością takie może być oddziaływanie NLPZ, np. ibuprofenu (ale nie aspiryny) w trakcie długotrwałej (np. biegu > 15 km). Ibuprofen może zwiększać przepuszczalność jelitową oraz nasilać dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Na dodatek van Wijck i wsp., wykazali, iż ibuprofen nasila uszkodzenia jelita cienkiego oraz wpływa na zaburzenie funkcjonowania ekosystemu jelitowego (naturalnej bariery ochronnej). Stan zapalny może powodować spadek stężenia testosteronu.

Prawdopodobnie dodatkowo zwiększona przepuszczalność jelit:

  • ma wpływ na zmęczenie, bolesność stawów, spowolnienie regeneracji, a nawet depresję,
  • może również prowadzić do uszkodzenia komórek Leydiga (=> spadek produkcji testosteronu),
  • może prowadzić do zwiększonego odkładania się tłuszczu wisceralnego, co z kolei sprzyja nasilonej produkcji cytokiny prozapalnej IL-6,
  • zwiększa aktywność aromatazy, co ma wpływ na powstawanie estrogenów (otłuszczenie, retencja wody, obciążenie nerek, przebudowa serca, nadciśnienie itd.),
  • może wpływać na mózg, mieć wpływ na funkcję podwzgórza, jak i przysadki => spadek produkcji hormonu wzrostu, TSH (tarczyca) i innych hormonów.

Naukowcy uważają również, że istnieje związek, między mikrobiomem jelitowym a ogólną produkcją hormonów. Stwierdzono, że bakterie jelitowe mogą mieć znaczenie dla szlaku sygnałowego i produkcji hormonu wzrostu, testosteronu i TSH. Aby utrzymać zdrowie układu pokarmowego, należy jeść sporo warzyw i owoców (źródło błonnika), dokładnie przeżuwać pokarm, unikać NLPZ, stosować probiotyki. Niektóre rodzaje ciężkostrawnego pokarmu muszą być wcześniej przygotowane. Wybieraj warzywa bogate w błonnik rozpuszczalny (marchew, dynia, rzepa, brukiew, pasternak, buraki, fasola, groch, ogórki).

Referencje:

Stella Vodo, Nicoletta Bechi, Anna Petroni,2 Carolina Muscoli,3 and Anna Maria Aloisi „Testosterone-Induced Effects on Lipids and Inflammation” https://www.hindawi.com/journals/mi/2013/183041/

Magdalena Chechlińska „Rola cytokin w procesach nowotworzenia” https://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/download/53393/40040

M. Maggio, S. Basaria, G. P. Ceda et al., “The relationship between testosterone and molecular markers of inflammation in older men,” Journal of Endocrinological Investigation, vol. 28, no. 11, pp. 116–119, 2005.

E. Teixeira-Lemos, S. Nunes, F. Teixeira, and F. Reis, “Regular physical exercise training assists in preventing type 2 diabetes development: focus on its antioxidant and anti-inflammatory properties,” Cardiovascular Diabetology, vol. 10, pp. 12–26, 2011.

D. Salvemini, J. W. Little, T. Doyle et al., “Roles of reactive oxygen and nitrogen species in pain,” Free Radical Biology Medicine, vol. 51, pp. 951–966, 2011.

Agnieszka Ciesielska, Ilona Joniec, Anna Członkowska „Rola estrogenów w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych” http://old.ipin.edu.pl/fpn/archiwum/2002/02/FwPiN_2-2002-04.pdf

ARKADIUSZ CZAJKA „WOLNE RODNIKI TLENOWE A MECHANIZMY OBRONNE ORGANIZMU” Nowiny Lekarskie 2006, 75, 6, 582–586 http://www.nowinylekarskie.ump.edu.pl/uploads/2006/6/582_6_75_2006.pdf