Czy sterydy powodują raka jąder?

Sterydy anaboliczno-androgenne oddziałują poprzez najróżniejsze szlaki.

Grafika: mechanizmy działania SAA.

Istnieją trzy główne drogi działania testosteronu.

Może działać:

• bezpośrednio na receptor androgenowy,
• poprzez dihydrotestosteron (DHT) wytwarzany przez działanie 5-a-reduktazy,
• przez receptor estrogenowy za pomocą estradiolu wytwarzanego przez aromatazę CYP19.

DHT oddziałuje trzykrotnie silniej na receptor androgenowy, w porównaniu do testosteronu. Ogólnie uznaje się obecnie testosteron w dużym stopniu za prohormon, z którego powstają bardziej aktywne biologicznie związki. NR3A (znany również, jako GRIN3A) jest androgenowym receptorem jądrowym, zwykle połączonym z białkami szoku cieplnego (HSP). Gdy testosteron i DHT wiążą się z tym receptorem w obecności biodostępnych androgenów, ulega on zmianie konformacyjnej, powodując powstanie wolnej formy HSP, dimeryzację i przemieszczanie się do jądra. Tutaj może aktywować transkrypcję DNA specyficznych genów reagujących poprzez domeny wiążące DNA do elementów odpowiedzi androgenowej (ARE), za pomocą mechanizmów związanych z palcem cynkowym.

AAS promują wzrosty masy włókien mięśniowych poprzez zwiększenie proliferacji komórek satelitarnych, liczby jąder komórkowych i syntezę białek mięśniowych (wpływ na bilans azotowy). Hormon wzrostu oddziałuje bezpośrednio na ekspresję genetyczną i „produkcję” białek przyłączając się do swojego receptora, ale także oddziałując poprzez receptory IGF-1. To z kolei ma wpływ na oś PI3K/Akt, co ma wpływ na proliferację.

Jeśli chodzi o miogenezę, IGF-1 jest pozytywną kluczową cząsteczką sygnałową indukującą również nie tylko dzielenie się komórek satelitarnych, ale także różnicowanie mioblastów, a następnie fuzję mioblastów w miotubule. W konsekwencji nadekspresja IGF-1 powoduje znaczną hipertrofię. Ponadto IGF-1 wydaje się pośredniczyć w pobudzających wzrost mechanizmach sterydów anaboliczno-androgennych. Dlatego sportowcy, obok SAA, często sięgają po rhGH lub IGF-1. Testosteron stymuluje aktywność mitotyczną komórek satelitarnych, podczas gdy GH lub IGF-1 pośredniczy w tych działaniach i indukuje wzrost oraz różnicowanie komórek mięśni szkieletowych. Łączny wpływ obu grup związków na organizm należy rozważyć, ze względu na to, iż ponadfizjologiczne dawki hormonu wzrostu (rhGH lub klasycznego GH pozyskiwanego od zmarłych) są związane ze zwiększoną częstością występowania raka jelita grubego, tarczycy, piersi i prostaty. Co więcej, wykrycie wysokiego stężenia IGF-1 w osoczu wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia raka i gorszym rokowaniem, jeśli nowotwór już istnieje.

IGF-1 bierze udział w rozwoju i progresji nowotworu, ponieważ komórki rakowe wykazują zwiększoną ekspresję receptorów IGF-1. Ponadto Cappello i wsp. wykazali, że białka szoku termicznego/cieplnego (Hsp) pełnią krytyczne funkcje w utrzymaniu homeostazy białek w warunkach fizjologicznych i stresowych. Hsp60 jest konstytutywnym białkiem mitochondrialnym o specyficznych funkcjach związanych ze zwijaniem białka mitochondrialnego, szczególnie w odpowiedzi na stres oksydacyjny. Jego główną funkcją jest fałdowanie nowo syntetyzowanych łańcuchów polipeptydowych oraz zapobieganie ich agregacji. [2] Stwierdzono, że Hsp90 ulega nadekspresji w wielu nowotworach, w tym w raku prostaty. Hsp90 jest w stanie aktywować ponad 200 białek, w tym receptor androgenowy (AR), gdzie Hsp90 zapobiega degradacji proteasomu i stabilizuje konformację AR gotową do aktywacji poprzez ligand (testosteron, DHT, trenbolone, nandrolone itd.) AR wiąże się z Hsp90 w postaci nieaktywnej. Po związaniu androgenów receptor odłącza się od Hsp90 i zostaje aktywowany.

Czy praca Moniki Salerno i wsp. [1] daje odpowiedź na pytanie, czy SAA wywołują raka jąder?

Niestety, nie. Wskazuje tylko, iż SAA mogą powodować uszkodzenie jąder poprzez wywołanie stresu oksydacyjnego w którym pośredniczą cytokiny prozapalne, indukować metaloproteinazy macierzy, białka adhezyjne, markery apoptotyczne i uszkodzenia DNA. Mechanizmy te zakłócają rozwój jąder, morfologię, funkcje i cechy plemników.

Autorzy powołują się również na badania prowadzone na liniach komórkowych. Np. Sirianni i wsp. wykorzystując linię guza komórek Leydiga (R2C), wykazali, że wysokie stężenie androgenów zwiększa aromatyzację w komórkach nowotworowych. Wysokie lokalne stężenie estradiolu może inicjować lub powodować progresję guza z komórek Leydiga. Wiemy, iż nandrolone jest powiązany z rakiem jąder, ale u szczurów. [4,5]

N Li i wsp. poszli jeszcze dalej. [3] Podali, iż „suplementy budujące masę mięśniową” narażają użytkowników na 65% większe ryzyko wystąpienia germinalnego raka jądra. Jakie suplementy? Jak często stosowane? W jakich dawkach? Czy te osoby przypadkiem nie sięgały po SAA, rhGH czy IGF-1? Tego nie wiemy, a naukowcy spekulują, iż odżywki i suplementy często zawierają sterydy (niestety, to nieprawda). Osobny, ryzykowny przypadek stanowią preparaty PH i Sarm.

Czy SAA powodują raka jąder?

Tego nie wiemy, istnieją poszlaki, badania na zwierzętach, jednak na razie nie udowodniono wyraźnego związku przyczynowo-skutkowego, nawet IARC w swojej klasyfikacji dość łagodnie potraktowała SAA.

Referencje:

Monica Salerno1, Orazio Cascio2, Giuseppe Bertozzi1, Francesco Sessa1, Antonietta Messina3, Vincenzo Monda3, Luigi Cipolloni4, Antonio Biondi5, Aurora Daniele6 and Cristoforo Pomara „Anabolic androgenic steroids and carcinogenicity focusing on Leydig cell: a literature review”

Joanna Bajzert, Tadeusz Stefaniak „Białka szoku cieplnego HSP60 i perspektywy ich wykorzystania jako antygenów szczepionkowych” http://www.phmd.pl/api/files/view/116420.pdf

N Li,1,2 R Hauser,3 T Holford,1 Y Zhu,1 Y Zhang,1 B A Bassig,1 S Honig,4 C Chen,5 P Boyle,6 M Dai,2 S M Schwartz,5 P Morey,3 H Sayward,1 Z Hu,7 H Shen,7 P Gomery,8 and T Zheng „Muscle-building supplement use and increased risk of testicular germ cell cancer in men from Connecticut and Massachusetts” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4385953/

Geyer H, Parr MK, Mareck U, Reinhart U, Schrader Y, Schanzer W. Analysis of non-hormonal nutritional supplements for anabolic-androgenic steroids - results of an international study. Int J Sports Med.

Chimento A, Sirianni R, Zolea F, De Luca A, Lanzino M, Catalano S, Ando S, Pezzi V. Nandrolone and stanozolol induce Leydig cell tumor proliferation through an estrogen-dependent mechanism involving IGF-I system. J Cellular Physiol. 2012;227 (5:2079–2088.