Czy restrykcje kaloryczne przedłużają życie? Tak. Nadmierne spożycie pokarmów wysokoenergetycznych, przyrost masy ciała (rosnące otłuszczenie, także jeśli chodzi o zasoby tłuszczu w tułowiu, np. tłuszcz wisceralny) są związane z rozwojem wielu chorób (cukrzycą, nowotworami, chorobami sercowo-naczyniowymi), zmniejszoną sprawnością i wzrostem śmiertelności. Randomizowane badania kliniczne wskazują, iż celowa, trwała utrata masy ciała zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy typu II, zmniejsza śmiertelność ze wszystkich przyczyn, zwiększa funkcje poznawcze i poprawia funkcjonowanie (np. dotyczy to pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów). Ale jak faktycznie działają restrykcje kaloryczne?
Teoria Davida Sinclaira
Istnieje na ten temat wiele teorii. David Sinclair stworzył teorię starzenia się. Uważa, iż restrykcje kaloryczne wywołują reakcję stresową, która przygotowuje organizm do przetrwania niekorzystnych warunków. Restrykcje kaloryczne indukują odpowiedź, która modyfikuje proces ochrony komórek, mechanizmy naprawcze i moduluje metabolizm. Zostało to potwierdzone w „hipotezie Hormesis”, która sugeruje, że wywołanie umiarkowanego stresu powoduje adaptacyjne odpowiedzi komórek i narządów, zapobiegając dalszym szkodom z powodu silniejszego stresu (Hipkiss, 2007; Masoro, 2007; Mattson, 2008; Rattan, 2008; Martins i in. 2011; Barbieri i in. 2013; Stankovic i in. 2013; Testa i in. 2014). Znaczenie mają nie tylko restrykcje kaloryczne, ale także regularna aktywność fizyczna i jedzenie niektórych związków bioaktywnych występujących np. w świeżych warzywach (Mattson, 2008).
Teoria reaktywnych form tlenu AKA „wolnorodnikowa teoria starzenia się”
Teoria pochodzi z 1956 roku, stworzył ją Amerykanin Denham Harman. Patogeneza chorób związanych z wiekiem jest związana z upośledzoną zdolnością do przeciwdziałania uszkodzeniom komórek wywołanym stresem oksydacyjnym (oddziaływaniem np. reaktywnych form tlenu i azotu). W cukrzycy typu II niektóre z następstw stresu oksydacyjnego to rozwój insulinooporności, dysfunkcji komórek beta, upośledzona tolerancja glukozy i dysfunkcja mitochondrialna. Stres oksydacyjny najprawdopodobniej ma silny związek z powstawaniem raka, pojawia się z powodu nierównowagi między enzymatyczną barierą przeciwutleniającą a wytwarzaniem ROS (reaktywnych form tlenu).
Do najbardziej reaktywnych ROS występujących w systemach biologicznych należą:
- rodnik hydroksylowy (OH)
- rodnik ponadtlenkowy (O2–).
Do reaktywnych form azotu należą:
- tlenek azotu(II) (NO)
- NO => kation nitrozoniowy (NO+)
- NO => anion nitroksylowy (NO–)
- NO => nadtlenoazotyn (ONOO–).
- ONOO– (czyli anion nadazotowy) zwany jest także anionem nadtlenoazotawym lub nadtlenoazotynem (Kumas, Abbas, Aster). Nadtlenoazotyn powstaje w reakcji, w której biorą udział rodnik ponadtlenkowy (O2–) i tlenek azotu (NO).
Z kolei enzymatyczną barierę przeciwutleniającą tworzą enzymy, takie jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), katalaza (CAT), peroksydaza glutationowa (GPx) i reduktaza glutationowa (GR).
Wysiłek fizyczny jest związany z nasilonym oddychaniem, co powoduje, iż powstają większe ilości reaktywnych form tlenu i azotu (RONS). Stres oksydacyjny wywołuje zaburzenia homeostazy komórkowej i zmiany potencjału redox. Powiązano to zjawisko z nowotworami, schorzeniami neurodegeneracyjnymi czy chorobami o etiologii wirusowej, toksycznej lub zapalnej.
Jedna z obecnie krążących w świecie naukowym teorii mówi, iż starzenie się jest powiązane z dysfunkcją mitochondriów. Mitochondria są rodzajem „siłowni”, „centrów energetycznych” lub „pieców”. Uczestniczą w procesie zwanym oddychaniem tlenowym (nie należy mylić tego procesu z oddychaniem, patrząc na cały ustrój człowieka). Prawidłowe, zróżnicowane komórki, zdobywają energię niezbędną do prowadzenia funkcji życiowych w procesie oddychania tlenowego przeprowadzanego w mitochondriach (fachowo nazywa się ten proces mitochondrialną fosforylacją oksydacyjną). Oddychanie komórkowe jest procesem katabolicznym, w którym następuje rozkład złożonych związków organicznych na związki prostsze, z utworzeniem energii w formie ATP, którą organizmy zużywają na podstawowe procesy życiowe, takie jak wzrost, ruch czy utrzymanie stałej temperatury ciała. Z kolei oddychanie beztlenowe (typowe dla treningu siłowego, sprintu, walki zapaśniczej, rzutów, skoków itd.) bazuje na przemianach zachodzących w cytoplazmie (np. w mięśniach, komórkach macierzystych itd.). Co ciekawe, nowotwory chętnie wykorzystują beztlenowy (mało efektywny) szlak pozyskiwania energii, mimo dostępności tlenu.
Wg obecnych teorii starzenie się jest związane ze zwiększeniem produkcji reaktywnych form tlenu i spadkiem skuteczności osłony antyoksydacyjnej. Powoduje to akumulację uszkodzeń DNA i zmian wywołanych przez ROS. Najprawdopodobniej restrykcje kaloryczne mają wpływ na długowieczność przez modulację aktywności mitochondrialnej i antyoksydacyjnej w tkankach i różnych komórkach.
Sugeruje się, że ROS są głównym źródłem mutacji mitochondrialnego DNA (mtDNA), wpływając zarówno na mutacje punktowe, jak i delecje, które gromadzą się w różnych tkankach podczas starzenia się u ssaków, w tym u ludzi (Trifunovic i in. 2004). Mutacje te są odpowiedzialne za braki pojawiające w procesie oddychania tlenowego w różnych tkankach, takich jak serce, mięśnie szkieletowe i mózg. Przykładowo, myszy wykazujące niedobór polimerazy mtDNA rozwijają fenotyp zmutowanego mtDNA, charakteryzujący się większą ilością mutacji punktowych i usuniętych fragmentów mtDNA, które są związane z przedwczesnym początkiem starzenia się i fenotypami związanymi ze starzeniem się (Trifunovic i in. 2004).
Nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów może również wpływać na całą fizjologię komórek. Na przykład, wzrost ROS w mięśniach szkieletowych jest związany z opornością na insulinę u osób otyłych, pojawieniem się cukrzycy typu II i nieprawidłowym funkcjonowaniem mięśni podczas procesu starzenia się (Barbieri i in. 2013), co wskazuje, że wzrost poziomów ROS może prowadzić do pogorszenia fizjologii całej komórki, tkanki i narządu.
Spadek funkcji mitochondrialnych spowodowany defektami mtDNA, a w szczególności zaburzenie aktywności łańcucha oddechowego i obniżenie produkcji ATP, prowadzi w konsekwencji do upośledzenia funkcjonowania komórek. Skutki te są najbardziej widoczne w tkankach o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym, takich jak tkanka nerwowa czy mięśnie szkieletowe.
Wykazano, że restrykcje kaloryczne obniżają potencjał błony mitochondrialnej, a w konsekwencji wytwarzanie ROS, jednocześnie modyfikując wskaźnik nasycenia / nienasycenia w błonach mitochondrialnych, zapobiegając uszkodzeniu oksydacyjnemu i utrzymując płynność błony.
Restrykcje kaloryczne zmniejszają wytwarzanie nadtlenku wodoru. Reaktywne formy tlenu powstają, jako produkty uboczne normalnej funkcji mitochondriów, głównie na poziomie kompleksu I i III podczas transportu elektronów. Ok. 1–2% tlenu mitochondrialnego nie jest redukowane do wody, ale raczej do rodnika ponadtlenkowego, m.in. podczas utleniania zredukowanego koenzymu Q (ubichinonu). Powstały rodnik ponadtlenkowy może być przekształcony w inne formy RFT, np. w wyniku jego neutralizacji powstaje nadtlenek wodoru, który z kolei może być przekształcony w reakcji Fentona w obecności metali przejściowych do wysoce reaktywnego rodnika hydroksylowego. Okazuje się, że produkcja nadtlenku wodoru związana z kompleksami I i III jest zmniejszana przez restrykcje kaloryczne, zarówno w mięśniach, jak i wątrobie. U młodych zwierząt efekt stwierdzano po miesiącu, a utrzymywał się 8 miesięcy.
Autofagia to proces fizjologiczny zachodzący w komórkach drożdży, zwierząt i roślin. W trakcie autofagii dochodzi do degradacji różnych elementów komórki, takich jak: cytoplazma, organelle komórkowe czy różnego rodzaju kompleksy białkowe i inne makromolekuły. Mitofagia jest rodzajem autofagii, który usuwa uszkodzone mitochondria. Najprawdopodobniej restrykcje kaloryczne powodują odwrócenie zachodzącego z wiekiem procesu akumulacji uszkodzonych mitochondriów (przywracają normalną aktywność związaną z mitofagią). Najprawdopodobniej restrykcje kaloryczne mają też wpływ na funkcjonowanie procesu kontroli jakości mitochondriów.
Z pewnością nie wyczerpałem tego tematu. Osoby zainteresowane odsyłam do opracowań: „Calorie restriction as an intervention in ageing” Guillermo López‐Lluch i wsp. oraz „Rola reaktywnych form tlenu i mitochondriów w starzeniu” Agnieszki Piotrowskiej i in. Dodam tylko, iż przez kilkadziesiąt lat pojawiło się wiele badań kwestionujących zasadność wolnorodnikowej teorii starzenia.
Referencje:
Guillermo López‐Lluch, Plácido Navas „Calorie restriction as an intervention in ageing” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4834802/
Anna Gasińska, Anna Janecka, Agnieszka Adamczyk, Dorota Słonina „Jak oddychają komórki nowotworowe?”https://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/download/35147/25529
Agnieszka Piotrowska, Ewa Bartnik „Rola reaktywnych form tlenu i mitochondriów w starzeniu” http://www.postepybiochemii.pl/pdf/2_2014/240-247.pdf
Sławomir BOREK1, Maria RUTA-PIOSIK1, Ewelina PALUCH „SELEKTYWNE RODZAJE AUTOFAGII”https://www.researchgate.net/publication/281461406_Selektywne_rodzaje_autofagii_Selective_kinds_of_autophagy
