Aspiryna należy do najpopularniejszych leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). W USA sięga po nią nawet 50 milionów osób. Do tej grupy leków zaliczamy także diflunisal, indometacynę, acematacynę, diklofenak, lonazolak, ibuprofen, deksibuprofen, fluribiprofen, ketoprofen, naproksen, kwas tiaprofenowy, piroksykam, meloksykam. Jak każdy środek z grupy NLPZ, aspiryna wykazuje rozległe skutki uboczne, a silnie przedawkowana potrafi zabić. Niemniej mówimy tu o ilościach, po które nie sięgnie żaden człowiek nie mający zapędów samobójczych.

Dlaczego aspiryna hamuje przyrost mięśni?

Środki z grupy NLPZ oddziałują na syntezę prostaglandyn. Prostaglandyny to związki uczestniczące w powstawaniu bólu, gorączki oraz reakcji zapalnych. NLPZ hamują syntezę cyklooksygenaz, czyli syntaz prostaglandyn. Cykliczne nadtlenki noszą także nazwę COX (cyklooksygenazy). U człowieka wyróżnia się dwie lub trzy odmiany COX (starsze źródła podają, iż COX-3 nie występuje u człowieka, inne natomiast, nowsze, donoszą, iż znaleziono tą odmianę także u ludzi).

  • Kwas arachidonowy => cykliczne nadtlenki (prostaglandyna H2) / cyklooksygenaza (COX), => PGI 2 / PGE2 /TXA2
  • PGI 2 = prostacyklina
  • PGE2 = prostaglandyna E2
  • TXA2 = tromboksan A2
  • NLPZ – hamują zarówno COX-1, jak i COX-2, z czym wiążą się liczne, niepożądane działania uboczne (ogólnoustrojowe)
  • COX-1 – jest enzymem, który jest „aktywowany” np. przez bodźce fizjologiczne (oddziałuje na nerki, żołądek, śródbłonek naczyń, trombocyty). W odróżnieniu od COX-2 jest stale obecny w ustroju. Początkowo myślano, iż COX-2 występuje w dużych stężeniach i jest szybko indukowany. Później okazało się, iż występuje także konstytutywnie TO NIE ZNACZY STALE (stale) np. w nerkach, rdzeniu kręgowym, śródbłonku naczyń, macicy.
  • COX-2 i reakcja zapalna, którą jest indukowany, jest także elementem fizjologicznej adaptacji do wysiłku fizycznego. Co prawda hamowanie COX-2 ma działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe, ale jednocześnie wszystkie środki z grupy NLPZ nieselektywnie hamują COX-1 (co ma wpływ na układ pokarmowy, nadżerki, owrzodzenia).

Mięśnie szkieletowe wykorzystują specyficzne dla siebie komórki macierzyste (komórki satelitowe), które mogą regenerować tkankę w ciągu cyklu życiowego człowieka. Uszkodzenie mięśni (np. pracą ekscentryczną, rozciąganiem włókien) wywołuje skomplikowaną reakcję zapalną i odpowiedź immunologiczną, w której uczestniczą lokalne czynniki wzrostowe, cytokiny oraz różnorodne komórki. PGE2 (= prostaglandyna E2) jest zapalną cytokiną, która bezpośrednio wpływa na ekspresję komórek macierzystych (satelitowych) poprzez receptor EP4. Udowodniono, iż terapia przy użyciu prostaglandyny E2 silnie zwiększa regenerację mięśni przy wykorzystaniu wszczepionych lub endogennych komórek macierzystych. Utrata receptora EP4 zakłóca ścieżkę sygnałową, upośledza regenerację mięśni oraz zmniejsza ich siłę.

Podawane po urazie środki NLPZ utrudniają lub uniemożliwiają regenerację i negatywnie wpływają na siłę mięśni, poprzez inhibicję produkcji PGE2. Na szczeblu komórkowym interakcja PGE2 poprzez receptor EP4 wpływa na ekspresję ścieżki cAMP/fosfoCREB, która aktywuje czynnik transkrypcyjny Nurr1. Utrata przekazywania sygnałów PGE2 do komórek macierzystych wpływa na spowolnienie „naprawy” mięśni oraz wzrostu siły po odniesionej kontuzji. Zmniejszone przekazywane sygnałów poprzez PGE2 spowodowane działaniem np. aspiryny (lub innych NLPZ), wpływa na funkcje komórek macierzystych, co ma decydujący wpływ na regenerację mięśni. Z kolei domięśniowe podanie PGE2 czyni z prostaglandyny E2 nowy, wcześniej nieznany lek przyspieszający regenerację tkanek.

Wniosek: aspiryna może hamować regenerację po treningu siłowym, poprzez hamowanie wytwarzania prostaglandyny E2, co ma wpływ na odbudowę siły i masy mięśni.

aspiryna

Jak długo działa aspiryna?

Aspiryna potrafi zmniejszyć stężenie PGE2 o 44%. Początkowo najsilniejszy efekt występuje po ok. 4 h (średnio supresja wynosi 20.7%). U niektórych osób efekt jest silniejszy, a stłumienie PGE2 wynosi od 50 do nawet 97% (przy tej samej dawce wynoszącej 975 mg aspiryny). Co najciekawsze, supresja wewnątrzmięśniowych stężeń PGE2 trwała nawet po 24 h, czyli po 20 h od czasu, gdy aspiryny nie było już w ustroju. Okres półtrwania aspiryny we krwi wynosi 15-20 minut, a tylko 68% jest biodostępne. Z kolei okres półtrwania powstającego kwasu salicylowego wynosi 2-3 h.

Jak zmieniają się mięśnie, gdy postępuje starzenie się?

Odkryto, iż ilość COX-1 i mi­kro­so­mal­nej syntazy typu II PGE2 (mPGES-2) były 20% wyższe, podczas gdy ilość receptorów EP3 była 99% wyższa, a EP-4 57% niższa w mięśniu płaszczkowatym, w porównaniu do mięśnia obszernego bocznego. Mięsień płaszczkowaty ma 80-95% włókien czerwonych, więc jest wolnokurczliwy. Z kolei m.obszerny boczny ma 60-75% włókien białych, więc jest szybkokurczliwy. Wydaje się więc, iż w mięśniach szybkokurczliwych ekspresja COX-1 i oddziaływanie PGE2 mogą mieć znaczenie dla hipertrofii.

W mięśniach zarówno młodych, jak i starych osób, w różnego rodzaju włóknach mięśniowych (typu I i II) stwierdzono ekspresję COX-1, syntaz PGE2 (cPGES i mPGES-2) oraz obecność receptorów EP1, EP2, EP3, EP4. Starzenie się nie zmieniało ilości mięśniowego COX-1, jednak aktywność cy­to­zo­lo­wego PGES wzrastała o 45%. Z kolei ilość receptorów (EP1, EP2, EP3, EP4) spadła o 33%.

Opi­sa­no trzy izo­for­my PGES:

  • cy­to­zo­lo­wą PGES (cPGES),
  • typ 1 mi­kro­so­mal­nej PGES (mPGES),
  • typ 2 mi­kro­so­mal­nej PGES (mPGES).

O ile cPGES i w du­żym stop­niu mPGES­-2 wy­stę­pu­ją kon­sty­tu­tyw­nie, o ty­le mPGES­-1 po­ja­wia się w od­po­wie­dzi na bodź­ce za­pal­ne, co wska­zu­je, że en­zym ten za­an­ga­żo­wa­ny jest w two­rze­nie pro­sta­glan­dyn w prze­bie­gu cho­rób za­pal­nych. W starzejących się mięśniach rośnie produkcja PGE2, jednak ilość receptorów jest zmniejszona.

Podsumowanie

W warunkach fizjologicznych komórki satelitowe związane z włóknem mięśniowym pozostają w stanie spoczynkowym. Uszkodzenie włókna prowadzi do aktywacji komórek satelitowych i napływu komórek stanu zapalnego. Komórki satelitowe dzielą się (różnicują) w mioblasty, które ulegają fuzji i tworzą miotuby. Z miotub powstają włókna mięśniowe z centralnie położonymi jądrami komórkowymi, które dojrzewają, dając funkcjonalne włókna. Najprawdopodobniej aspiryna hamuje nie tylko aktywację komórek satelitowych, ale również proces fuzji i tworzenia miotub (do tego są potrzebne prostaglandyny).

Referencje:

Stephen M. Ratchford, Kaleen M. Lavin, Ryan K. Perkins, Bozena Jemiolo, Scott W. Trappe,corresponding author and Todd A. Trappe “Aspirin as a COX inhibitor and anti-inflammatory drug in human skeletal muscle” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5814685/

Sophia Z. Liu, Bozena Jemiolo, Kaleen M. Lavin, Bridget E. Lester, Scott W. Trappe, and Todd A. Trappe “Prostaglandin E2/cyclooxygenase pathway in human skeletal muscle: influence of muscle fiber type and age” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4773645/

Ratchford SM1, Lavin KM1, Perkins RK1, Jemiolo B1, Trappe SW1, Trappe TA1. “Aspirin as a COX inhibitor and anti-inflammatory drug in human skeletal muscle” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28706001

Needs CJ, Brooks PM. “Clinical pharmacokinetics of the salicylates”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3888490

Chiara Cuccurullo, MD Andrea Mezzetti, MD Francesco Cipollone, MD “COX-2 a układ naczyniowy – anioł czy zło wcielone?” https://podyplomie.pl/medycyna/26261,cox-2-a-uklad-naczyniowy-aniol-czy-zlo-wcielone

Andrew T. V. Ho,a,1 Adelaida R. Palla,a,1 Matthew R. Blake,a Nora D. Yucel,a Yu Xin Wang,a Klas E. G. Magnusson,a,b Colin A. Holbrook,a Peggy E. Kraft,a Scott L. Delp,c and Helen M. Blaua,2 “Prostaglandin E2 is essential for efficacious skeletal muscle stem-cell function, augmenting regeneration and strength” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5495271/

Franciszek Burdan1, Anna Chałas2, Justyna Szumiało „Cyklooksygenaza i prostanoidy – znaczenie biologiczne” http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=446414

E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”

https://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=3354

„Powikłania układowe przewlekłej hipoksji i ich leczenie” Folia Cardiol. 2001, tom 8, supl. B https://journals.viamedica.pl/cardiology_journal/article/download/22432/17929

RAPORT o skutkach ubocznych aspiryny oraz innych leków z grupy NLPZ opublikowany na stronie FDA https://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/briefing/3882B2_01_McNeil-ASA.pdf

Botting R., Ayoub S.S.: COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids.,2005; 72: 85–87

Thomas J. Waldschmidt,a Robert T. Cook,a and Elizabeth J. Kovacs “Alcohol and Inflammation & Immune Responses” Summary of the 2006 Alcohol and Immunology Research Interest Group (AIRIG) meeting https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2377009/

Abigail L. Mackey „Does an NSAID a day keep satellite cells at bay?” https://www.physiology.org/doi/full/10.1152/japplphysiol.00044.2013

Komentarze (0)