e-lite
kolejny art ktory znalazlem na dysku tez sprzed 5lat i tez go nie zamieszczalem na sfd przetlumaczyl dla mnie go kolega
Receptory beta-adrenergiczne na celowniku, czyli farmakologiczne podejście do utraty tkanki tłuszczowej
Wstęp:
Obecnie na rynku dostępne są tysiące produktów, które uważane się za ?spalacze tłuszczu?. Wielkie zapotrzebowania na efektywny suplement lub lekarstwo mogące spalać tłuszcz, spowodowało, że produkcja tego rodzaju lekarstw i suplementów stała się dochodowym interesem. Podczas gdy następny środek czeka na zatwierdzenie przez FDA, na forum publicznym bacznej obserwacji zostało poddane stare i znane lekarstwo. Z drugiej strony, wielu kulturystów od jakiegoś czasu miało już do czynienia z tym środkiem. Jak się nazywa ten ?starożytny chiński sekret?, to oczywiście efedryna.
Efedryna jest używana w Chinach od ponad 200 lat. Najbardziej popularną formą jest chińskie zioło ma huang, którego aktywnym składnikiem jest efedryna. Efedryna jest alkaloidem, który oddziałowuje na układ współczulny i posiada własności termogeniczne i odchudzające. W leczeniu astmy wykorzystuje się jej działanie rozkurczające na mięśniówkę gładką oskrzeli. Więc co ma efedryna wspólnego ze spalaniem tłuszczu? Żeby można było wykorzystać efedrynę jako narzędzie przy odchudzaniu najpierw należy poznać mechanizm jej działania. Od tej chwili zajmiemy się mechanizmami działania termogenicznymi / lipotycznymi efedryny i jej możliwości jako czynnik utraty tłuszczu. Następnie spojrzymy na badania, przeprowadzone na ludziach, obejmujące użycie efedryny i kilku dodatkowych składników wspomagających działanie efedryny na tkankę tłuszczową.
Jako sympatykomimetyk, efedryna stymuluje współczulny układ nerwowy. Dzieje się to przez pobudzanie zakończeń nerwów pozazwojowych współczulnego układu nerwowego do wytwarzania norefedryny , częściej zwanej noradrenaliną (NA), do przestrzeni synaptycznej. Efedryna zwiększa również cyrkulacje adrenaliny (Adr), głównego antagonisty beta-receptorów. Raz wypuszczona noradrenalina do przestrzenie synaptycznej odziaływuje na receptory adrenergiczne rozmieszczone na powierzchni adipocytów. To zapoczątkowuje sekwencje działań wewnątrz adipocytów , które zwiększają lipolizę.
Proces Lipolizy.
Lipoliza jest porecesem rozkładu trójglicerydów na glycerol i kwasy tłuszczowe. Proces ten jest zależy od enzymu zwanego hormonem wrażliwej lipazy (HSL). Aktywacja HSL jest ostatnim krokiem w łańcuchu reakcji wewnątrz komórkowych, jakie składają się na system drugich przekaźników. Przekaźników systemie tym NA jest pierwszym przekaźnikiem a drugim jest Cykliczny Adenozyno Monofosforan (cAMP).
Cały łańcuch reakcji, jaki występuje po przyjęciu efedryny wygląda następująco:
1) Efedryna stymuluje sympatyczne zakończenia nerwów do wytwarzania NA.
2) NA łączy się z receptorami adrenergicznymi na powierzchni wszystkich tkanek zawierających te receptory ( głownie tkanka tłuszczowa i mięsnie szkieletowe).
3) Po połączeni się NA z receptorami następuje aktywacja enzymów cyklazy adenylowej przez białka (Gs- stymulujące powstawanie drugich przekaźników).
4) W wyniku cyklazy adenylowej ATP zamieniane jest w 3'-5' cAMP.
5) Następnie cAMP łączy się regulującymi podjednostkami kinazy białkowej A.
6) Po połączeniu w wyniku kinazy A powstają kataliczne podjednostki.
7) Kataliczne podjednostki fosforyzują HSL, zamieniające je na aktywną formę, HSL-P
8) Następnie HSL-P katalizuje trój fazową reakcję redukcji trójglicerydów w glicerol i kwasy tłuszczowe.
Etap pierwszy:
Przyjrzyjmy się wszystkim kolejmym etapom. W pierwszym etapie nalezy pamietać, że efedryna nie odziałuje bezpośrednio na receptory adrenergiczne. Zwiększenie aktywności receptorów adrenergicznych następuje przez NA, które wcześniej zostalo wytworzone w wyniku stymulacji efedryny.
1* takie wnioski wyciągnięto z badania efektywności efedryny na tkanke tluszczową z nienaruszonymi nerwami sympatycznymi oraz bez nich. Jak tylko nerwy zostały usunięte efedryna miała bardzo mały wpływ (jeśli nie żaden) na koncentrację , typowa po u ustnym przyjęciu. Pociąga to za soba liczne wady i zalety.
Najpierw wady; efedryna zwana jest nie selektywnym antagonistą receptorów adrenergicznych, ponieważ przez wytwarzanie NA oddziałuje ona na różne rodzaje receptorów adrenergicznych. NA może połączyć się receptorami alfa lub beta, gdzie receptory alfa obniżają lipolizę a beta ją zwiększają. Ogólny efekt lipolizy zależy, więc od stosunku receptorów alfa do beta w każdej poszczególnym adipocycie.
Kolejną wadą jest jej siła. Nie specyficzni angoniści są mniej efektywni na beta receptory niż wyspecjalizowani np. epinephrine, Albuterol lub Clenbuterol. Wydaję się to oczywiste, kiedy spojrzy się na mechanizm. Na działanie Clenbuterolu nie będzie miało wpływu aktywność sympatyczna a jedynie dawka, w jakie został przyjęty. Efedryna jest zależna od uwalniania noradrenaliny, dawka ma wpływ jedynie do pewnego punktu. Jak wiemy Clenbuterol działa silnie anabolicznie na zwierzęta, co pokazały badania w których był podawany w dawkach 4mg na kg przez okres 10 dni. Efekt ten uzależniony był od długiej i stałej aktywacji receptorów 27* Clenbuterol jest najbardziej anabolicznym beta agonistą dzięki swojemu długiemu czasowi półtrwania (34-35 godzin). Natomiast okres półtrwania efedryny to tylko 3-4 godziny. Wpływ na taki długi okres półtrwania Clenbuterolu ma fakt, że jest poddawany pierwszej fazie metabolizmu jak inni beat agoniści. Wyjątkiem jest podobny do beta agonistów Mabuterol, którego okres wynosi 20-30 godzin 28* Jednak okres półtrwania większości beat agonistów trwa wyłącznie do 6 godzin. 29* Należy zanotować, że pomimo krótkiego okresu półtrwania efedryna posiada jakieś właściwości anaboliczne 14* Związek pomiędzy okresem półtrwania a własnościami anabolicznymi beta agonistów pozwala wywnioskować, że mają oni działanie anaboliczne, czego odzwierciedleniem jest zauważalnym wzrost mięsni, który zależny jest od czasu, przez jaki aktywna forma oddziałuje na beta receptory komórek mięśniowych. Prawdziwość tego stwierdzenia dowodzi badanie Choo 27* , który porównał Salbutamol (beta agonista u którego nie stwierdzono działania anabolicznego) anabolicznego Clenbuterolem podczas ciągłego podawania zwierzętom. W tych warunkach czynnik okresu półtrwania nie ma żadnego wpływu i lek mógł obejść wątrobę, unikając pierwszej fazy rozkładu. W wyniku ciagląego podawania, Salbutamol miał takie same efekty anaboliczne, co Clenbuterol.
Twierdzenie, że beta agoniści tacy jak clenbuterol i efedryna nie mają żadnego działania anabolicznego na człowieku jest pochopne. Istnieje duża różnica pomiędzy dawkami podawanymi zwierzętom (4 mg/kg) a człowiekowi (do 40 µg/day). Dowiedziono, że powolne uwalnianie Salbutamolu u zdrowego człowieka powoduje wzrost siły.30*, 31*. Badania pokazują, że przy ograniczonym spożyciu kalorii i przyjmowaniu efedryny następuje zachowanie suchej masy mięśniowej i w znaczący sposób poprawia się odkładanie białka, co wskazuje na anaboliczne działanie beat agonistów na człowieka 14*.Jednakże dalsze badania określające zasięg i najbardziej efektywny sposób podawania tych składników w celu wywołania efektu anabolicznego.
Zalety stosowania nie selektywnego beta agonisty są dwojakie. Po pierwsze, mimo, że efedryna wiąże się z innymi receptorami adrenergicznymi, najbardziej pożądany efekt adrenergiczny, jakim jest termogeneza, uwydatnia się w czasie ciągłego przyjmowania 2* 3*. Wyjaśnieniem tego może być chroniczna stymulacja receptorów alfa przez NA i Adr, która powoduje aktywacje dejodynazy tyroksynowej prowadzącej do konwersji obwodowej T4 (tyroksyna) w T3(trijodotyronina). Prawdę mówiąc, znaczący wzrost w stosunku T3 do T4 nastepuje po 4 tygodniach chronicznego przyjmowania efedryny 2*. Zwiększony poziom T3 może spowodować, że receptory adrenergiczne staną się bardziej wrażliwe na NA i Adr. Należy jednak odnotować, że te same badania dowiodły, iż, stosunek ten po 12 tygodniach stosowania spada poniżej początkowego poziomu.
Innym wyjaśnieniem zwiększonej efektywności efedryny po chronicznym stosowaniu jest jej interakcja z beta -3 receptorami. Pomimo, że struktura i funkcja tego receptora jest ciągle odkrywania, to pewne jest, że przynajmniej 40 % działania efedryny jest efektem jej oddziaływania na beta -3 receptory 6*. W badaniu mającym to udowodnić użyto antagonisty receptorów beta-1 i beta-2 nadololu, który podawany był jednocześnie z efedryną. Nanomol całkowicie powstrzymał zmiany rytmu serca i glukozy w związku z blokadą receptorów beta-1 i beta-2. Jednakże termogeniczny efekt działania efedryny ciągle był na poziomie 43%. To znaczy, że przynajmniej 40% termogenicznego efektu efedryny związane jest z aktywacją beta -3. Oprócz wspomnianej własności w celu osiągnięcia efekty termogenezy ważne jest desentyzacyjana właściwość receptorów beta-3. Receptory te nie posiadają większości struktur odpowiedzialnych za desentyzację receptorów beta-2 7*. Dlatego nawet kiedy efedryna nie będzie mogła oddziaływać na receptory beta-2 to będzie zdolna do kontynuacji cyklazy adenylowej przez stymulowanie receptorów beta-3.
Przyglądając się badaniom nad ?selektywnymi? agonistami beta-3 można odnieść wrażenie, że nie są one obiecujące. Jednak może to wynikać z faktu, że przeprowadzane były one przed pojawieniem się drugiej generacji beta-3 agonistów. Rosenbaum, używającego nie selektywnego beta anatagonisty isoproterenolu , przeprowadził badania, których wyniki są wątpliwe 32*. Ostatnio jednak bardzo silne składniki CL316,243 i CGP12177A (beta 1- i beta 2-AR antagoniści, beta 3-AR agoniści) są badane pod względem bezpieczeństwa i efektywności. 33, 34, 35*. Ten rodzaj leczenia farmakologicznego ma duże znaczenie w walce z otyłością i cukrzycą, jak również mogą na tym skorzystać kulturyści. Należy pamiętać, że aktywacja receptorów adrenergicznych beat -3 oprócz zwiększania produkcji termogenicznych białek w tłuszczu i mięśniach, różnicowania brązowych tkanek tłuszczowych i być może proliferacji, powoduje zwiększenie rozmieszczenia nieutleniającej się glukozy w obwodowych komórkach m.in. mięśniach 36, 37*.
Ponieważ, efedryna ma mniejsza moc w porównaniu z innymi wyspecjalizowanymi agonistami receptorów beta-2, blokuje ona w mniejszym stopniu receptory beta w wyniku chronicznego przyjmowania. Ciągła stymulacja receptorów beta-2 powoduje obniżenie wrażliwości tkanek na beta agonistów. Obniżenie wrażliwości może być homologiczną desentyzacją, gdzie aktywna strona receptora jest przemieszczana wewnątrz błony komórkowej, co powoduje, że miejsce wiązania nie jest już w dogodnej pozycji, lub heterologiczna desentyzacją, gdzie receptor jest fosforyzowany, przez co staje się niezdolny do brania udziału w drugim systemie przekaźników 4*. Proces desentyzacji składa się z wielu różnych mechanizmów. Główną zasada jest:, czym silniejszy symulant, tym większa i szybsza desentyzacja. Clenbuterol wywołuje silny efekt termogeniczny, ale tylko prze krótki okres około 2 tygodni. W praktyce wygląda to tak, że w tym czasie zwiększa się dawkę, co tylko zwiększa desentyzację i prowadzi do zatrzymania katecholaminowej stymulacji lipolizy. Z drugiej strony efedryna wywołuje łagodniejszą reakcję, ale jej termogeniczne działanie może trwać do 20 tygodni 5*.
Podsumowując, zalety używania nie selektywnego beta agonistyk takiego jak efedryna posiada korzystny wpływ na dejodynazę tyroksynową, a tym samym na zwiększenie proporcji T3/T4, jej efekt na receptory beta-3 i jej tendencję do nie powodowania ekstremalnej desentyzacji receptorów beta-2. Wszystko to prowadzi to stwierdzenia, że termogeniczny efekt efedryny jest uwydatniony przez chroniczne stosowanie.
Etap drugi:
Powracając do procesu lipolizy stymulowanej przez efedrynę, w drugim etapie NA łączy się z receptorami adrenergicznymi, znajdującymi się na powierzchni wszystkich tkanek zawierających tego rodzaju receptory. Patrząc na efekty uboczne efedryny możecie wywnioskować, jakie tkanki zawierają receptory adrenergiczne. Na początku beta-adrenergiczne stymulowanie przyśpiesza czynność pracy serca, przez zwiększenie tempa, siły i częstotliwości skurczy. Co więcej powoduje zwężenie naczynia krwionośne, w wyniku czego następuje obniżenie przepływu krwi do większości organów m.in. skóry, oczu, nerek i innych narządów przewodu pokarmowego. W większości tych tkanek, reakcje sympatyczna jest stworzona, aby ciało mogło szybciej i lepiej reagować na zaistniałe niebezpieczeństwo (tzw. reakcja ?walcz lub uciekaj?). Przez redukcję przepływu krwi do wnętrzności, więcej krwi może być skierowana do pracujących mięśni. Serce pompuje więcej krwi, oczy rozszerzają się, przewód pokarmowy spowalnia ruchy, uwaga i czujność są zwiększone, co pozwala zwierzęciu (osobie) na skupienie się na ucieczce lub walce przy jednoczesnym mniejszym odczuwaniu bólu.
Również mięśnie i komórki tłuszczowe zawierają receptory adrenergiczne. W zależnośći od płci zmienia się stosunek receptorów alfa do beta w róznych częściach ciała. Co powoduje, że istnieja 2 sposoby odkładania się tłuszczu u mężczyzn androilany a u kobiet gynoidalny. U kobiet lipoliza zachodzi trudniej w okolicach ud, pośladków i bioder, podczas gdy u mężczyzn w okolicach brzucha. Wynika to z przewagi antylipolizowych receptorów alfa zlokalizowanych w komórkach tych regionów. Naszym celem jest użycie beat agonistów do zwiekszenia lipolizy w tkankach tłuszczowych. Przez rozmieszczenie receptorów alfa i beta proces lipolizy może być kontrolowany.
W przypadku komórek mięśniowych aktywacja beta adrenergicznych receptorów stymuluje syntezę białka, przez ten sam system drugich przekaźników, co w przypadku tkanki tłuszczowej. W badaniach mierzących kompozycję ciała jak również wagę, udowodniono, że efedryna posiada zdolność do zapobiegania utraty suchej masy mięśniowej 8*.
W małej próbie podwójnie ślepej trwającej 8 tygodni, dwie grupy otyłych kobiet otrzymywały 20 mg efedryny z 200 mg kofeiny (E+C) lub placebo (P). Po 8 tygodniach, wyniki obu grup były podobne, ale grupa (E+C) straciła 4.5 kg więcej tłuszczu i 2.8 kg mniej beztłuszczowej masy (FFM). Co daje ponad 6 funtów przez 8 tygodni. Oczekiwane obniżenie zużycia energii (EE) w ciągu 24 godzin w grupie (P) 1-go dnia wynosił 10% i 13% 56-tego dnia a w grupie (E+C) odpowiednio 7% i 8%. Wyższe (EE) w grupie stosującej efedrynę w pełni pokrywane było przez utlenianie tłuszczu. Ludzie spekulowali, że beta agoniści mają działanie antykataboliczne. Zaprzeczeniem takiego poglądu jest fakt, że 3-methylhistidine, który używany jest jako index rozkładu mięśni szkieletowych, był niezmieniony przez przyjmowanie efedryny, ale podczas niskokalorycznej diety bilans azotu był znacznie lepszy 9*. Więc, pomimo, że rozkład mięsni przebiegał na tym samym poziomie, to produkowane było więcej tkanek beztłuszczowych.
Etap trzeci:
W tym etapie widzimy jak białka G odgrywają kluczowa role w metabolizmie tłuszczu w adipocytach. NA łączy się beta receptorami adrenergicznymi aktywując stymulujące białka G (Gs). Następnie białka te aktywują cyklaze adenylową. Kiedy aktywowane są receptory alfa , pobudzane są hamujące białka G (Gi), które nie pozwalają na uruchomienie cyklazy adenylowej. Powoduje to zatrzymanie powstawania cAMP, a tym samym lipolizy. Bialka G są również po części odpowiedzialne desentyzację receptorów. Było już o tym mowa przy omawianiu desentyzacji heteroloicznej beta receptorów. Dotyczy to oddzielania receptorów od stymulujący białek G. Powoduję to zatrzymanie przekazu wiadomości na receptorze. W desentyzacji heterologicznej biorą udział również inne mechanizmy, które opisze trochę dalej w tym artykule.
Etap czwarty:
W czwartym etapie, ATP zamieniane jest w cAMP i nieorganiczny fosfor (PPi) przez enzym cyklazy adenylowej. cAMP zawiera pojedyńcza grupę fosforową połączoną z 3' i 5' węglem rybozy. Stąd nazwa ?cykliczny? monofosforan adenozyny. PPi i cAMP w swych formach mogą istnieć przez bardzo krótki czas. PPi jest hydrolizowane przez nieorganiczną pirofosfotazę tworząc Pi. 3'-5'-cAMP jest również szybko dezaktywowany przez enzym znany jako cykliczną fosfodiestrazę (PDE). PDE rozbija łączenie pomiędzy 3' węglem rybozy a grupą fosforową tworząc 5'-cAMP, które jest nieaktywne i nie łączy się w białkowej kinazie A. Tym samym nie prowadzi do aktywacji HSL. Jest to pierwszy mechanizm hamowania zwrotnego, jaki do tej pory omówiliśmy, ale są również inne dążące do zatrzymania pierwotnego sygnału i spowolnienia lipolizy. Jak zobaczycie później hamowanie zwrotne jest dziedziną oddziałując na którą można zwiększyć efektywność efedryny.
Etap 5-8
W etapie od 5 do 8 cAMP łączy się regulującymi podjednostkami kinazy białkowej A. To łączenie uwalnia kataliczną podjednostkę białkowej kinezy A, która fosforyzuje HSL. Kiedy HSL jest już aktywna formą HSL-P może uczestniczyć w procesie lipolizy. W tym momencie zaczyna się ostateczny etap. HSL-P katalizuje rozkład trójglicerydów w trzech fazach. W każdej z tych faz usuwany jest jeden kwas tłuszczowy dopóki pozostanie tylko glicerol i trzy kwasy tłuszczowe. To, że tłuszcz został rozbity nie oznacza, że już go nie ma. Jeśli nie zostanie on spalony, w wyniku lipogenezy zostanie zamieniony w tłuszcz. Proces lipolizy i lipogenezy, używający tych samych kwasów tłuszczowych, nazywany jest często ?jałowym cyklem ? ("futile cycle")
Hamowanie zwrotne.
Proces lipolizy kontrolowany jest na kilku poziomach. Substancje chemiczne zaangażowane w tłumienie lipolizy to fosfodiestraza, prostaglandyny i adenozyna. Jak się spodziewacie będziemy próbować zminimalizować działanie tych substancji w celu zwiększenia efektywności efedryny.
Fosfodiestraza (PDE)
cAMP jako najbardziej aktywna biologicznie molekuła, żeby mogła być kontrolowanym drugim przekaźnikiem, musi być szybko dezaktywowana. W komórkach docelowych fosfodiestraza powoduje hydrolizę cAMP w nieaktywne fragmenty. Efekt stymulacji norepinephriny i epinephriny (używających cAMP jako drugiego przekaźnika) ze względu na PDE zależy od ciągłej regeneracji cAMP a tym samym od poziomu wydzielania norepinephriny i epinephriny. Pomimo, że naszym celem jest pokonanie tego zwrotnego mechanizmu, muszę zaznaczyć jego ważna role dla systemu fizjologicznego. System drugich przekaźników bez PDE byłby systemem, którego nie można byłoby wyłączyć. To tak jakby wprawić coś w ruch i nie móc tego zatrzymać. Hamowanie zwrotne za pomocą PDE, daje nam bezcenny ?przełącznik?, który może być użyty do włączania i wyłączania.
Prostaglandyny
Prostaglandyny produkowane są we wszystkich tkankach ciała. Ich skrócona nazwa to PG, dodatkowe cyfry i litery oznaczają ich strukturę np. PGE2 oznacza prostaglandyn typu ?E?, który desygnuje go jako beta-hydroxyketon. Numer oznacza liczbę podwójnych wiązań, w naszym przypadku dwa. Prostaglandyny (PG) pełnią funkcję regulatorów wielu procesów fizjologicznych, najbardziej znanymi są wrażliwość na ból i stany zapalne. Zbudowane są z 20-węglowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas arachidonowy.
W pierwszej fazie konwersji kwasu arachidonowego w prostaglandyny, enzym cyclooxygenase utlenia kwas arachidonowy tworząć PGG2. Większość niesterydowych przeciwzapalnych środków takich jak aspiryna, ibuprofen, naproxin sodium i inne, blokują działanie cyclooxygenasy, co powoduje tłumienie syntezy prostaglandyn. W odpowiedzi na beat-adrenergiczną stymulację prostaglandyny E2 uwalniane są do przestrzeni synaptycznej. Te sprostaglandyny mają receptory sprzężony do hamujących białek G (Gi). Białka te obniżają aktywność cyklazy adenylowej a tym samym zmniejszają koncetracje cAMP w komórce 10*. Dlatego pomysł używania środków blokujących prostaglandyny wydaje się logicznym uzupełnieniem w stosowaniu efedryny jako spalacza tłuszczu.
Adenozyna
Adenozyna jest ma trochę bardziej złożoną naturę jako czynniki hamowania zwrotnego, ze względu na swoją podwójną rolę jako aktywatora i inhibitora. Adenozyna jest purynowym nukleozydem, dla nas najważniejsza jest fakt, że może hamować gromadzenie się cAMP. Kiedy komórka tłuszczowa stymulowana jest przez beta adrenergicznego agonistę np. norepinephrine, komórka produkuje adenozynę. Następnie adenozyna w chodzi w interakcję z receptorami sprzężonymi z białkami G (Gi), które hamują cyklazę adenylową, a tym samym nie pozwalają na gromadzenie się cAMP 11*. Jej efekt w przestrzeni synaptycznej są podobne do tych, jakie mają alfa-2 agoniści, ze względu na sprzężenie receptorów z hamującymi białkami G (Gi). Podsumowując, używając sympatomimetyka jak efedryna aktywujecie mechanizm regulacji obejmujący adenozynę.
Oczywistym powinien być fakt, dlaczego tak dużo mówimy o negatywnym działaniu hamowania zwrotnego w odpowiedzi na stymulację adrenergiczną, ponieważ zależy nam na osłabieniu tego procesu. Tutaj przychodzi czas na przedstawienie metyloksantyny i inhibitorów prostaglandynów.
Kofeina jest metyloksantyną i posiada zdolność do blokowania fosfodiestrazy wewnątrz komórki udowodniono również, że zapobiega ponownemu wychwytywaniu norepinephiriny 12*. Inną właściwością kofeiny jest blokada receptorów adenozyny. Mogą pojawić się pytania czy przyjmowanie doustne kofeiny powoduje blokadę fosfodiestrazy, odpowiedz brzmi: tak blokuje. Wspomniane właściwości kofeiny sprawiają, że jest ważnym dodatkiem do efedryny wspomagającym utratę tłuszczu.
Apiryna, jak wspomniałem wcześniej, jest inhibitorem prostaglandyn. Działa przez blokowanie aktywności cyclooxygenasy. Ponieważ pewne prostaglandyny powodują hamowanie lipolizy i są produkowane w odpowiedzi na stymulację adrenergiczną, inhibitory prostaglandyn podobnie jak kofeina są ważnym dodatkiem do efedryny wspomagającym utratę tłuszczu.
Teraz, kiedy omówiliśmy mechanizm lipolizy i jak efedryna, kofeina i aspiryna mogą zwiększyć aktywność lipolizy w komórkach tłuszczowych, pozwólcie, że przyjrzymy się badaniom dotyczącym efektywności kombinacji tych składników.
Badania nad Efedryną/Kofeiną/ Aspiryną i utratą wagi
W badaniu metoda podwójnie ślepą podawanie wyłącznie kofeiny dało efekty termogeniczne i lipolizowe u ludzi przy odpowiednich dawkach 13*. Badania te pokazały, że efekt termiczny był w znacznym stopniu związany z poziomem trojglicerydów, koncentracji mleczanu i zwiększonej tonacji układu krwionośnego. Wzrost poziomu mleczanu, trójglicerydów i tonacji autorzy przypisują wzrostowi tempa metabolizmu. W badaniach używających kofeinę i efedrynę nie zaobserwowano różnic w całkowitej masie ciała utraconej w ciągu 8 tygodni 14*. Jednakże, zauważono duża różnicę w źródle utraty wagi. Czternaście otyłych kobiet stosowało dietę 1000 kalorii w połączeniu z przyjmowaniem E+C (20mg E + 200mg C) lub placebo 3 razy dziennie przez 8 tygodni. Obydwie grupy straciły tyle samo na wadze, z tą różnicą, że grupa E+C straciła ok. 10 lbs. więcej tłuszczu i ok. 6 lbs. mniej masy beztłuszczowej. Brzmi zachęcająco dla każdego kulturysty. Należy jednak pamiętać, że to były otyłe kobiety. Według badań rozdzielanie składników odżywczych w pewnym stopniu zależy od % tłuszczu przed dietą lub przed tyciem 15* 16*. Tym nie mniej jest to ogromny efekt utraty wagi i zachowania mięśni.
Niektóre badania pokazały, że efedryna nie miałaby takich właściwości odchudzających gdyby nie połączenie z kofeiną 17*. Prawdę mówiąc, większość badań zajmujących się termogenicznym działaniem efedryny brało pod uwagę kofeinę jako synergisty. W losowym badaniu metodą podwójnie ślepą 180 otyłych pacjentów poddanych zostało restrykcyjnej diecie w połączeniu z; kombinacją efedryny/kofeiny (20mg/200mg), efedryny (20 mg), kofeiny (200 mg) lub placebo trzy razy dziennie przez 24 tygodnie. Średni spadek wagi pomiędzy 8 a 24 tygodniem był znacząco większy w grupie E+C niż placebo. Natomiast spadek wagi w grupach, gdzie efedryna i kofeina były podawane osobno podobny był do osiągnięć grupy placebo. Autorzy konkludują, że przyjmowanie efedryny lub kofeiny osobno jest nieefektywne, jeśli chodzi o utratę tkanki tłuszczowej 18*19*. Łączenie efedryny z kofeiną jest niezbędne w celu osiągnięcia znaczących spadków wagi, jak również oba te składniki wykazują działanie synergistyczne podane w odpowiednich proporcjach. Przez porównywanie różnych proporcji efedryny i kofeiny, odkryto, że 20 mg efedryny i 200 mg kofeiny wykazało najlepsze działanie synergistyczne z pośród testowanych proporcji 20*. To znaczy, że przyjmowanie efedryny i kofeiny w stosunku 1:10 (20 mg efedryny: 200 mg kofeiny) daje efekt większy niż suma dwóch środków dodanych do siebie. Innymi słowy, 2 + 2 = 5 przy takiej proporcji!
A co z aspiryną? Trudno się doszukać w tym ?zestawie? wielu badań nad aspiryną. Zaczynając od zwierząt, chroniczne podawanie aspiryny otyłej myszy nie dało żadnych rezultatów w postaci utraty wagi. Dawanie myszy efedryny zwiększyło wydatki energii o 9% i zmniejszyło wagę ciała o 18% a zawartość tłuszczu o 50%. Pomimo, że otyłość została zredukowana to mysz nadal nie spełniała normalnych standardów. Kiedy podano efedrynę i kofeinę jednocześnie nastąpiło dwukrotne zwiększenie wydatków energii w porównaniu z tymi podczas przyjmowania samej efedryny, grupa otyłych straciła więcej niż 75% tłuszczu i otyłość została w końcu uwsteczniona 21*. Badanie przeprowadzone na ludziach był również w pewien sposób obiecujące. Duży efekt termogeniczny na płynny posiłek (250 kcal) miało podanie (30 mg) efedryny i (300 mg) aspiryny zarówno grupie osób otyłych jak szczupłych (n=10 każda grupa). Spoczynkowa przemiana materii (RMR) mierzona była przed następującymi zabiegami: tylko posiłek (M), posiłek plus efedryna (ME) lub posiłek plus efedryna i aspiryna (MEA) Wzrost poziomu przemiany materii po posiłku przy zabiegu MEA w porównaniu z ME był znacząco większy dla grupy otyłej niż szczupłej. Miało to być spowodowane synergistycznym działanie aspiryny w stosunku do tergmogenicznego działania efedryny w odpowiedzi na podany posiłek, ale tylko u otyłych kobiet 22*. Wadą tego badania jest mała liczba podmiotów. Tym nie mniej, odkrycia te nie są wcale zaskakujące biorąc pod uwagę fakt, że osłabienie efektu termicznego przez jedzenie jesz często obserwowany u osób otyłych 23*. W innym badaniu 24*, kombinacja efedryny (75-150mg), kofeiny (150mg) i aspiryny (330mg) w podzielonych dawkach przed posiłkami, podana była 24 otyłym uczestnikom w losowej podwójnej ślepej próbie. Spożycie energetyczne nie było kontrolowane. Całkowita utrata wagi po 8 tygodniach wynosiła 2.2 kg po stronie ECA w porównaniu z 0.7 kg grupy placebo. Ośmiu z 13 uczestników grupy placebo powróciło 5 miesięcy później i otrzymało ECA. Po 8 tygodniach, spadek wagi w grupie ECA wynosił 3.2 kg vs. 1.3 kg w grupie placebo. Sześć podmiotów kontynuowało branie ECA przez 7 o 26 miesięcy. Zauważcie, że nie ma mowy o blokowaniu się receptorów lub robieniu bezużytecznego systemu "2 tygodnie on i 2 tygodnie off". Po 5 miesiącach ECA średni spadek wagi u pięciu z sześciu wynosił 5.2 kg w porównaniu do 0.03 kg przybrania na wadze w ciągu 5 miesięcy pomiędzy badaniami bez jakiejkolwiek interwencji. Szósty uczestnik stracił 66 kg w ciągu 13 miesięcy dzięki narzuconym sobie restrykcjom kalorycznym. To jest 150 lbs. dzięki ćwiczeniom i ograniczonemu spożyciu kalorii. Czy uwierzcie, że autorzy nie zachęcali pozostałych uczestników do ćwiczeń i ograniczenia w jedzeniu. We wszystkich badaniach nie zaobserwowano znaczących zmian w pracy serca, ciśnieniu krwi, poziomie glukozy, insuliny, poziomie cholesterolu jak również żadnych różnic w częstotliwości występowania efektów ubocznych. ECA u uczestników spowodowało duże spadki wagi bez ograniczeń w jedzeniu. Autorzy tego badania komentowali, że kombinacja ECA z restrykcjami kalorycznymi może być bardziej efektywna. Tego rodzaju konserwatyzm rozśmiesza mnie!
Badanie, które mnie zaciekawiło porównywało efekt działania efedryny i popularnego leku Dexfenfluramine, sprzedawanego pod nazwą Redux 25*. W celu porównania efektywności i bezpieczeństwa tych dwóch środków odchudzających, 103 pacjentów z 20-80% nadwagą wzięło udział w 15 tygodniowym badaniu. Pacjenci zostali losowo podzieleni na albo 15 mg DF dwa razy dziennie (n = 53), lub 20 mg/200 mg efedryna/kofeina trzy razy dziennie (n = 50). Dodatkowo przeszli na dietę 1200 kalorii na czas badania. Po 15 tygodniach leczenia, grupa DF (n = 43) straciła ~15 +/- 9.46 lbs. i grupa EC (n = 38) straciła ~18.3 +/- 11.5 lbs.
W podgrupie pacjentów z BMI > lub = 30 kg/m2 (n = 59),średnia utrata wagi wyniosła 7.0 +/- 4.2 kg w grupie DF (n = 29) i 9.0 +/- 5.3 kg w grupie EC (n = 30), P < 0.05.
Zarówno ciśnienie skurczowe jak i rozkurczowe zostały zredukowane podczas obu rodzajów zabiegów. Efekty uboczne centralnego układu nerwowego, szczególnie pobudzenie, występowały częściej w grupie EC, natomiast przewodu pokarmowego w grupie DF. Efekty uboczne osłabły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia w obydwu grupach. Wyniki pokazały, że kombinacja efedryny i kofeina dała dużo lepsze rezultaty. Jedyne, co zabrakło to zbadanie zmiany składu ciała, ale jestem pewien, ze pokazałoby ono wyższość EC nad Reduxem w zachowywaniu masy beztłuszczowej.
Mogliście zauważyć, że w większości cytowanych przeze mnie badań jako podmiot używano osób otyłych. Zrozumiałe jest to, że terapia lekowa kierowana jest do otyłej części populacji. Warty uwagi jest fakt, że termogeniczne właściwości połączenia efedryny i kofeiny można zaobserwować u osób szczupłych 26*. Większej efektywności powinniście spodziewać się u ludzi otyłych w związku z wolną przemianą materii. Zawsze, kiedy przyśpieszycie przemianę materii u osób otyłych zaobserwujecie duże zmiany w wydatkach energetycznych, ponieważ relatywne przyśpieszenie przemiany materii jest większe niż u osób szczupłych.
Podsumowanie
Pozwólcie, że teraz wszystko usystematyzuję. Po pierwsze, efedryna stymuluje lipolizę przez zwiększanie wydzielania noradrenaliny (NA) z końcówek nerwów układu sympatycznego. Wzrost noradrenaliny aktywuje receptory adrenergiczne, co zwiększa poziom cAMP w komórkach tłuszczowych i mięśniowych. Powoduje to zwiększenie lipolizy w komórkach tłuszczowych i zwiększenie syntezy białek w mięśniach. Negatywne działanie mechanizmu zwrotnego również się aktywuje, a zawiera się w nim produkcja fosfodiestrazy, adenizyny i prostaglandynów. Kofeina posiada własność hamowania aktywności fosfodiestrazy i interferowania z receptorami adenozynowymi. W połączeniu z zdolnością do zapobiegana ponownego wychwytywaniu NA, kofeina zwiększa efektywność efedryny, działając jako synergetyk 12*. Aspiryna, w niektórych przypadkach zwiększała efektywność efedryny, prawdopodobnie dzięki działaniu jako inhibitor prostaglandynów.
Maksymalna efektywność osiąga się przy braniu 20 mg efedryny z 200 mg kofeiny i 300 mg aspiryny trzy razy dziennie około 30 min. przed posiłkiem. Efekty uboczne efedryny ,związane są z jej aktywnością sympatyczną, to: anorexia, na początku przyjmowania może wystąpić zwiększone ciśnienie krwi, tachkardia , spowolniona praca układu pokarmowego (zaparcia), bezsenność, pobudzenie, niepokój, nerwowość i depresja (np. związane z odstawieniem efedryny). Po upływie około 4-6 tygodni przyjmowania większość symptomów zanika, w związku z szybko rozwijającą się tolerancją na efedrynę. Wydaje się, że jej aktywność termogeniczna trwa do 20 tygodni, dzięki właściwościom niskiej desentyzacji i powinowactwie z beta-3. Około 75% efektu efedryny na utratę wagi u otyłych ludzi związane jest kontrolowaniem apetytu.
Każdy, kto myśli nad stosowaniem efedryny, kofeiny i aspiryny powinien najpierw dowiedzieć się o możliwych jej efektach ubocznych. Jeśli cierpi ktoś z powodu wysokiego ciśnienia nie powinien używać sympatomimetyków takich jak efedryna. Podczas przyjmowania ziołowej postaci efedryny należy zwrócić uwagę na jej ilość i w jednej porcji oraz pamiętać, że ilości te są standaryzowane i nigdy nie możemy być pewni jak dużo bierzemy efedryny w jednej kapsułce.
Przyszłość odchudzania się przez kulturystów nie będzie lub nie powinna skupiać się wyłącznie na kontroli apetytu. Powinna skupiać się na wspomaganiu procesu lipolizy i osłabianiu działania mechanizmów regulujący, które zapobiegają NAGłym i znaczącym spadkom wagi. Efedryna, kofeina i aspiryna są efektywne, lecz ciągle ograniczone przez mechanizmy hamujące naszej fizjologii. Bardzo ważne jest zdobycie lepszego zrozumienia mechanizmów składających się na lipolizę oraz znalezienie funduszy na przeprowadzenie badań. Przemysł farmaceutyczny dostrzegł możliwość uzyskania dużych profitów z produkowania środków odchudzających, jednak obecnie skupiają się wyłącznie na środkach kontrolujących apetyt. Być może, kiedy zawiodą dotychczasowe strategie, firmy te skupią się bardziej na składzie ciała a nie tylko na samej ?wadze?. Możecie być pewni, że kiedy to nastąpi receptory adrenergiczne i system drugich przekaźników stanie się źródłem zainteresowania.
Proszę o przysyłanie opinii i uwag na temat tego artykułu.
Bryan Haycock M.Sc., CSCS
[email protected]
Odnośniki:
1. Dulloo AG, Seydoux J, Girardier L., Peripheral mechanisms of thermogenesis induced by ephedrine and caffeine in brown adipose tissue. Int J Obes.15(5):317-326, 1991.
2. Astrup A, Lundsgaard C, Madsen J, Christensen NJ. Enhanced thermogenic responsiveness during chronic ephedrine treatment in MAN. Am J Clin Nutr. 1985 Jul; 42(1): 83-94.
3. Astrup A, Madsen J, Holst JJ, Christensen NJ The effect of chronic ephedrine treatment on substrate utilization, the sympathoadrenal activity, and energy expenditure during glucose-induced thermogenesis in MAN. Metabolism 1986 Mar;35(3):260-265.
4. Sibley DR, Daniel K, Strader CD, Lefkowitz RJ Phosphorylation of the beta-adrenergic receptor in intact cells: relationship to heterologous and homologous mechanisms of adenylate cyclase desensitization. Arch Biochem Biophys. 1987 Oct; 258(1): 24-32.
5. Toubro S, Astrup AV, Breum L, Quaade F. Safety and efficacy of long-term treatment with ephedrine, caffeine and an ephedrine/caffeine mixture. Int J Obes Relat Metab Disord Feb;17 Suppl 1:S69-S72, 1993.
6. Liu YL, Toubro S, Astrup A, Stock MJ. Contribution of beta 3-adrenoceptor activation to ephedrine-induced thermogenesis in humans. Int J Obes Relat Metab Disord 1995 Sep;19(9):678-685.
7. Nantel F, Bonin H, Emorine LJ, Zilberfarb V, Strosberg AD, Bouvier M, Marullo S The human beta 3-adrenergic receptor is resistant to short term agonist-promoted desensitization. Mol Pharmacol 1993 Apr;43(4):548-555.
8. Astrup A, Buemann B, Christensen NJ, Toubro S, Thorbek G, Victor OJ, Quaade F. The effect of ephedrine/caffeine mixture on energy expenditure and body composition in obese women. Metabolism Jul;41(7):686-688, 1992.
9. Pasquali R, Casimirri F Clinical aspects of ephedrine in the treatment of obesity. Int J Obes Relat Metab Disord;17 Suppl 1:S65-S68, 1993.
10. Kather H, Simon B., Biphasic effects of prostaglandin E2 on the human fat cell adenylate cyclase. J Clin Invest 64(2):609-612, 1979.
11. Lonnqvist F, Arner P, Interactions between adenylate cyclase inhibitors and beta-adrenoceptors in isolated human fat cells. Biochem Biophys Res Commun 1989 Jun 15;161(2):654-660.
12. Kalsner S, Frew RD, Smith GM., Mechanism of methylxanthine sensitization of norepinephrine responses in a coronary artery. Am J Physiol 1975 Jun;228(6):1702-1707.
13. Astrup A, Toubro S, Cannon S, et al. Caffeine: a double-blind, placebo-controlled study of its thermogenic, metabolic, and cardiovascular effects in healthy volunteers. Am J Clin Nutr 1990 May;51(5):759-767.
14. Astrup A, Buemann B, Christensen NJ, Toubro S, et al. The effect of ephedrine/caffeine mixture on energy expenditure and body composition in obese women. Metabolism 1992 Jul;41(7):686-688.
15. Girardier L, Control systems in the defense of body fat stores. Int J Obes Relat Metab Disord 1993 Feb;17 Suppl 1:S3-S8.
16. Dulloo AG, Jacquet J, Girardier L, Autoregulation of body composition during weight recovery in human: the Minnesota Experiment revisited. Int J Obes Relat Metab Disord 1996 May;20(5):393-405.
17. Dulloo AG, Miller DS, The thermogenic properties of ephedrine / methylxanthine mixtures: Human studies. Int J Obes 1986; 10: 467-81.
18. Astrup A, Breum L, Toubro S, Hein P, Quaade F, The effect and safety of an ephedrine/caffeine compound compared to ephedrine, caffeine and placebo in obese subjects on an energy restricted diet. A double blind trial. Int J Obes Relat Metab Disord 1992 Apr;16(4):269-277.
19. Toubro S, Astrup AV, Breum L, Quaade F. Safety and efficacy of long-term treatment with ephedrine, caffeine and an ephedrine/caffeine mixture. Int J Obes Relat Metab Disord 1993 Feb;17 Suppl 1:S69-S72.
20. Astrup A, Toubro S, Cannon S, Hein P, Madsen J. Thermogenic synergism between ephedrine and caffeine in healthy volunteers: a double-blind, placebo-controlled study. Metabolism 1991 Mar;40(3):323-329.
21. Dulloo AG, Miller DS., Aspirin as a promoter of ephedrine-induced thermogenesis: potential use in the treatment of obesity. Am J Clin Nutr 1987 Mar;45(3):564-569.
22. Horton TJ, Geissler CA., Aspirin potentiates the effect of ephedrine on the thermogenic response to a meal in obese but not lean women. Int J Obes 1991 May;15(5):359-366.
23. de Jonge L, Bray GA, The thermic effect of food and obesity: a critical review. Obes Res 1997 Nov;5(6):622-631.
24. Daly PA, Krieger DR, Dulloo AG, Young JB, Landsberg L Ephedrine, caffeine and aspirin: safety and efficacy for treatment of human obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1993 Feb;17 Suppl 1:S73-S78.
25. Breum L, Pedersen JK, Ahlstrom F, Frimodt-Moller J, Comparison of an ephedrine/caffeine combination and dexfenfluramine in the treatment of obesity. A double-blind multi-center trial in general practice. Int J Obes Relat Metab Disord 1994 Feb;18(2):99-103.
26. Astrup A; Toubro S; Cannon S; Hein P; Madsen J Thermogenic synergism between ephedrine and caffeine in healthy volunteers: a double-blind, placebo-controlled study. Metabolism 1991 Mar; 40(3):323-9.
27. Choo J, Horan M, Litlle R, and Rothwell N. Anabolic effects of Clenbuterol on skeletal muscle are mediated by beta2-adrenoreceptor activation. Am J Physiol 1992; 263:E50-E56.
28. Guentert TW, Buskin JN, Galeazzi RL Single dose pharmacokinetics of mabuterol in MAN. Arzneimittelforschung 1984;34(11A):1691-1696.
29. Morgan J. Clinical Pharmacokinetics of Beta-Agonists. Clin Pharmacokinet 1990 Apr;18(4):270-294.
30. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, Little RA. Salbutamol, a beta 2-adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci (Colch) 1992 Nov;83(5):615-621.
31. Caruso J, Signorile J, Perry A, et al. Time Course Changes in Contractile Strength Resulting From Isokinetic Exercise and Beta2 Agonist Administration. J. Strength Condition. Res. 1997; 11(1):8-13.
32. Rosenbaum M, Malbon CC, Hirsch J, Leibel RL. Lack of beta 3-adrenergic effect on lipolysis in human subcutaneous adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab 1993 Aug;77(2):352-355.
33. MacIntyre DE. Human Beta-adrenergic receptor agonists: identification and in vivo evaluation in the rhesus monkey. Proceedings of the 1996 International Congress on Anti-Obesity Drug Targets, Cambridge, MA, 9-11 December. Little Falls, NJ: International Quality and Productivity Center.
34. Meyers DS, Skwish S, Dickinson KE, et al. Beta 3-adrenergic receptor-mediated lipolysis and oxygen consumption in brown adipocytes from cynomolgus monkeys. J Clin Endocrinol Metab 1997 Feb;82(2):395-401.
35. Danforth E, Himms-Hagen J. Obesity and diabetes and the beta-3 adrenergic receptor. Euro J Endocrin 1997; 136:362-365.
36. Yoshida T, Umekawa T, Kumamoto K, et al. Beta 3-Adrenergic agonist induces a functionally active uncoupling protein in fat and slow-twitch muscle fibers. Am J Physiol 1998 Mar;274(3 Pt 1):E469-E475.
37. Abe H, Minokoshi Y, Shimazu T. Effect of a beta 3-adrenergic agonist, BRL35135A, on glucose uptake in rat skeletal muscle in vivo and in vitro. J Endocrinol 1993 Dec;139(3):479-486.
Artykuł pochodzi z serwisu MESO-RX
http://www.thinkmuscle.com/articles/haycock/adrenergic-receptors.htm
Tłumaczył: qba_o na moja prosbe
Receptory beta-adrenergiczne na celowniku, czyli farmakologiczne podejście do utraty tkanki tłuszczowej
Wstęp:
Obecnie na rynku dostępne są tysiące produktów, które uważane się za ?spalacze tłuszczu?. Wielkie zapotrzebowania na efektywny suplement lub lekarstwo mogące spalać tłuszcz, spowodowało, że produkcja tego rodzaju lekarstw i suplementów stała się dochodowym interesem. Podczas gdy następny środek czeka na zatwierdzenie przez FDA, na forum publicznym bacznej obserwacji zostało poddane stare i znane lekarstwo. Z drugiej strony, wielu kulturystów od jakiegoś czasu miało już do czynienia z tym środkiem. Jak się nazywa ten ?starożytny chiński sekret?, to oczywiście efedryna.
Efedryna jest używana w Chinach od ponad 200 lat. Najbardziej popularną formą jest chińskie zioło ma huang, którego aktywnym składnikiem jest efedryna. Efedryna jest alkaloidem, który oddziałowuje na układ współczulny i posiada własności termogeniczne i odchudzające. W leczeniu astmy wykorzystuje się jej działanie rozkurczające na mięśniówkę gładką oskrzeli. Więc co ma efedryna wspólnego ze spalaniem tłuszczu? Żeby można było wykorzystać efedrynę jako narzędzie przy odchudzaniu najpierw należy poznać mechanizm jej działania. Od tej chwili zajmiemy się mechanizmami działania termogenicznymi / lipotycznymi efedryny i jej możliwości jako czynnik utraty tłuszczu. Następnie spojrzymy na badania, przeprowadzone na ludziach, obejmujące użycie efedryny i kilku dodatkowych składników wspomagających działanie efedryny na tkankę tłuszczową.
Jako sympatykomimetyk, efedryna stymuluje współczulny układ nerwowy. Dzieje się to przez pobudzanie zakończeń nerwów pozazwojowych współczulnego układu nerwowego do wytwarzania norefedryny , częściej zwanej noradrenaliną (NA), do przestrzeni synaptycznej. Efedryna zwiększa również cyrkulacje adrenaliny (Adr), głównego antagonisty beta-receptorów. Raz wypuszczona noradrenalina do przestrzenie synaptycznej odziaływuje na receptory adrenergiczne rozmieszczone na powierzchni adipocytów. To zapoczątkowuje sekwencje działań wewnątrz adipocytów , które zwiększają lipolizę.
Proces Lipolizy.
Lipoliza jest porecesem rozkładu trójglicerydów na glycerol i kwasy tłuszczowe. Proces ten jest zależy od enzymu zwanego hormonem wrażliwej lipazy (HSL). Aktywacja HSL jest ostatnim krokiem w łańcuchu reakcji wewnątrz komórkowych, jakie składają się na system drugich przekaźników. Przekaźników systemie tym NA jest pierwszym przekaźnikiem a drugim jest Cykliczny Adenozyno Monofosforan (cAMP).
Cały łańcuch reakcji, jaki występuje po przyjęciu efedryny wygląda następująco:
1) Efedryna stymuluje sympatyczne zakończenia nerwów do wytwarzania NA.
2) NA łączy się z receptorami adrenergicznymi na powierzchni wszystkich tkanek zawierających te receptory ( głownie tkanka tłuszczowa i mięsnie szkieletowe).
3) Po połączeni się NA z receptorami następuje aktywacja enzymów cyklazy adenylowej przez białka (Gs- stymulujące powstawanie drugich przekaźników).
4) W wyniku cyklazy adenylowej ATP zamieniane jest w 3'-5' cAMP.
5) Następnie cAMP łączy się regulującymi podjednostkami kinazy białkowej A.
6) Po połączeniu w wyniku kinazy A powstają kataliczne podjednostki.
7) Kataliczne podjednostki fosforyzują HSL, zamieniające je na aktywną formę, HSL-P
8) Następnie HSL-P katalizuje trój fazową reakcję redukcji trójglicerydów w glicerol i kwasy tłuszczowe.
Etap pierwszy:
Przyjrzyjmy się wszystkim kolejmym etapom. W pierwszym etapie nalezy pamietać, że efedryna nie odziałuje bezpośrednio na receptory adrenergiczne. Zwiększenie aktywności receptorów adrenergicznych następuje przez NA, które wcześniej zostalo wytworzone w wyniku stymulacji efedryny.
1* takie wnioski wyciągnięto z badania efektywności efedryny na tkanke tluszczową z nienaruszonymi nerwami sympatycznymi oraz bez nich. Jak tylko nerwy zostały usunięte efedryna miała bardzo mały wpływ (jeśli nie żaden) na koncentrację , typowa po u ustnym przyjęciu. Pociąga to za soba liczne wady i zalety.
Najpierw wady; efedryna zwana jest nie selektywnym antagonistą receptorów adrenergicznych, ponieważ przez wytwarzanie NA oddziałuje ona na różne rodzaje receptorów adrenergicznych. NA może połączyć się receptorami alfa lub beta, gdzie receptory alfa obniżają lipolizę a beta ją zwiększają. Ogólny efekt lipolizy zależy, więc od stosunku receptorów alfa do beta w każdej poszczególnym adipocycie.
Kolejną wadą jest jej siła. Nie specyficzni angoniści są mniej efektywni na beta receptory niż wyspecjalizowani np. epinephrine, Albuterol lub Clenbuterol. Wydaję się to oczywiste, kiedy spojrzy się na mechanizm. Na działanie Clenbuterolu nie będzie miało wpływu aktywność sympatyczna a jedynie dawka, w jakie został przyjęty. Efedryna jest zależna od uwalniania noradrenaliny, dawka ma wpływ jedynie do pewnego punktu. Jak wiemy Clenbuterol działa silnie anabolicznie na zwierzęta, co pokazały badania w których był podawany w dawkach 4mg na kg przez okres 10 dni. Efekt ten uzależniony był od długiej i stałej aktywacji receptorów 27* Clenbuterol jest najbardziej anabolicznym beta agonistą dzięki swojemu długiemu czasowi półtrwania (34-35 godzin). Natomiast okres półtrwania efedryny to tylko 3-4 godziny. Wpływ na taki długi okres półtrwania Clenbuterolu ma fakt, że jest poddawany pierwszej fazie metabolizmu jak inni beat agoniści. Wyjątkiem jest podobny do beta agonistów Mabuterol, którego okres wynosi 20-30 godzin 28* Jednak okres półtrwania większości beat agonistów trwa wyłącznie do 6 godzin. 29* Należy zanotować, że pomimo krótkiego okresu półtrwania efedryna posiada jakieś właściwości anaboliczne 14* Związek pomiędzy okresem półtrwania a własnościami anabolicznymi beta agonistów pozwala wywnioskować, że mają oni działanie anaboliczne, czego odzwierciedleniem jest zauważalnym wzrost mięsni, który zależny jest od czasu, przez jaki aktywna forma oddziałuje na beta receptory komórek mięśniowych. Prawdziwość tego stwierdzenia dowodzi badanie Choo 27* , który porównał Salbutamol (beta agonista u którego nie stwierdzono działania anabolicznego) anabolicznego Clenbuterolem podczas ciągłego podawania zwierzętom. W tych warunkach czynnik okresu półtrwania nie ma żadnego wpływu i lek mógł obejść wątrobę, unikając pierwszej fazy rozkładu. W wyniku ciagląego podawania, Salbutamol miał takie same efekty anaboliczne, co Clenbuterol.
Twierdzenie, że beta agoniści tacy jak clenbuterol i efedryna nie mają żadnego działania anabolicznego na człowieku jest pochopne. Istnieje duża różnica pomiędzy dawkami podawanymi zwierzętom (4 mg/kg) a człowiekowi (do 40 µg/day). Dowiedziono, że powolne uwalnianie Salbutamolu u zdrowego człowieka powoduje wzrost siły.30*, 31*. Badania pokazują, że przy ograniczonym spożyciu kalorii i przyjmowaniu efedryny następuje zachowanie suchej masy mięśniowej i w znaczący sposób poprawia się odkładanie białka, co wskazuje na anaboliczne działanie beat agonistów na człowieka 14*.Jednakże dalsze badania określające zasięg i najbardziej efektywny sposób podawania tych składników w celu wywołania efektu anabolicznego.
Zalety stosowania nie selektywnego beta agonisty są dwojakie. Po pierwsze, mimo, że efedryna wiąże się z innymi receptorami adrenergicznymi, najbardziej pożądany efekt adrenergiczny, jakim jest termogeneza, uwydatnia się w czasie ciągłego przyjmowania 2* 3*. Wyjaśnieniem tego może być chroniczna stymulacja receptorów alfa przez NA i Adr, która powoduje aktywacje dejodynazy tyroksynowej prowadzącej do konwersji obwodowej T4 (tyroksyna) w T3(trijodotyronina). Prawdę mówiąc, znaczący wzrost w stosunku T3 do T4 nastepuje po 4 tygodniach chronicznego przyjmowania efedryny 2*. Zwiększony poziom T3 może spowodować, że receptory adrenergiczne staną się bardziej wrażliwe na NA i Adr. Należy jednak odnotować, że te same badania dowiodły, iż, stosunek ten po 12 tygodniach stosowania spada poniżej początkowego poziomu.
Innym wyjaśnieniem zwiększonej efektywności efedryny po chronicznym stosowaniu jest jej interakcja z beta -3 receptorami. Pomimo, że struktura i funkcja tego receptora jest ciągle odkrywania, to pewne jest, że przynajmniej 40 % działania efedryny jest efektem jej oddziaływania na beta -3 receptory 6*. W badaniu mającym to udowodnić użyto antagonisty receptorów beta-1 i beta-2 nadololu, który podawany był jednocześnie z efedryną. Nanomol całkowicie powstrzymał zmiany rytmu serca i glukozy w związku z blokadą receptorów beta-1 i beta-2. Jednakże termogeniczny efekt działania efedryny ciągle był na poziomie 43%. To znaczy, że przynajmniej 40% termogenicznego efektu efedryny związane jest z aktywacją beta -3. Oprócz wspomnianej własności w celu osiągnięcia efekty termogenezy ważne jest desentyzacyjana właściwość receptorów beta-3. Receptory te nie posiadają większości struktur odpowiedzialnych za desentyzację receptorów beta-2 7*. Dlatego nawet kiedy efedryna nie będzie mogła oddziaływać na receptory beta-2 to będzie zdolna do kontynuacji cyklazy adenylowej przez stymulowanie receptorów beta-3.
Przyglądając się badaniom nad ?selektywnymi? agonistami beta-3 można odnieść wrażenie, że nie są one obiecujące. Jednak może to wynikać z faktu, że przeprowadzane były one przed pojawieniem się drugiej generacji beta-3 agonistów. Rosenbaum, używającego nie selektywnego beta anatagonisty isoproterenolu , przeprowadził badania, których wyniki są wątpliwe 32*. Ostatnio jednak bardzo silne składniki CL316,243 i CGP12177A (beta 1- i beta 2-AR antagoniści, beta 3-AR agoniści) są badane pod względem bezpieczeństwa i efektywności. 33, 34, 35*. Ten rodzaj leczenia farmakologicznego ma duże znaczenie w walce z otyłością i cukrzycą, jak również mogą na tym skorzystać kulturyści. Należy pamiętać, że aktywacja receptorów adrenergicznych beat -3 oprócz zwiększania produkcji termogenicznych białek w tłuszczu i mięśniach, różnicowania brązowych tkanek tłuszczowych i być może proliferacji, powoduje zwiększenie rozmieszczenia nieutleniającej się glukozy w obwodowych komórkach m.in. mięśniach 36, 37*.
Ponieważ, efedryna ma mniejsza moc w porównaniu z innymi wyspecjalizowanymi agonistami receptorów beta-2, blokuje ona w mniejszym stopniu receptory beta w wyniku chronicznego przyjmowania. Ciągła stymulacja receptorów beta-2 powoduje obniżenie wrażliwości tkanek na beta agonistów. Obniżenie wrażliwości może być homologiczną desentyzacją, gdzie aktywna strona receptora jest przemieszczana wewnątrz błony komórkowej, co powoduje, że miejsce wiązania nie jest już w dogodnej pozycji, lub heterologiczna desentyzacją, gdzie receptor jest fosforyzowany, przez co staje się niezdolny do brania udziału w drugim systemie przekaźników 4*. Proces desentyzacji składa się z wielu różnych mechanizmów. Główną zasada jest:, czym silniejszy symulant, tym większa i szybsza desentyzacja. Clenbuterol wywołuje silny efekt termogeniczny, ale tylko prze krótki okres około 2 tygodni. W praktyce wygląda to tak, że w tym czasie zwiększa się dawkę, co tylko zwiększa desentyzację i prowadzi do zatrzymania katecholaminowej stymulacji lipolizy. Z drugiej strony efedryna wywołuje łagodniejszą reakcję, ale jej termogeniczne działanie może trwać do 20 tygodni 5*.
Podsumowując, zalety używania nie selektywnego beta agonistyk takiego jak efedryna posiada korzystny wpływ na dejodynazę tyroksynową, a tym samym na zwiększenie proporcji T3/T4, jej efekt na receptory beta-3 i jej tendencję do nie powodowania ekstremalnej desentyzacji receptorów beta-2. Wszystko to prowadzi to stwierdzenia, że termogeniczny efekt efedryny jest uwydatniony przez chroniczne stosowanie.
Etap drugi:
Powracając do procesu lipolizy stymulowanej przez efedrynę, w drugim etapie NA łączy się z receptorami adrenergicznymi, znajdującymi się na powierzchni wszystkich tkanek zawierających tego rodzaju receptory. Patrząc na efekty uboczne efedryny możecie wywnioskować, jakie tkanki zawierają receptory adrenergiczne. Na początku beta-adrenergiczne stymulowanie przyśpiesza czynność pracy serca, przez zwiększenie tempa, siły i częstotliwości skurczy. Co więcej powoduje zwężenie naczynia krwionośne, w wyniku czego następuje obniżenie przepływu krwi do większości organów m.in. skóry, oczu, nerek i innych narządów przewodu pokarmowego. W większości tych tkanek, reakcje sympatyczna jest stworzona, aby ciało mogło szybciej i lepiej reagować na zaistniałe niebezpieczeństwo (tzw. reakcja ?walcz lub uciekaj?). Przez redukcję przepływu krwi do wnętrzności, więcej krwi może być skierowana do pracujących mięśni. Serce pompuje więcej krwi, oczy rozszerzają się, przewód pokarmowy spowalnia ruchy, uwaga i czujność są zwiększone, co pozwala zwierzęciu (osobie) na skupienie się na ucieczce lub walce przy jednoczesnym mniejszym odczuwaniu bólu.
Również mięśnie i komórki tłuszczowe zawierają receptory adrenergiczne. W zależnośći od płci zmienia się stosunek receptorów alfa do beta w róznych częściach ciała. Co powoduje, że istnieja 2 sposoby odkładania się tłuszczu u mężczyzn androilany a u kobiet gynoidalny. U kobiet lipoliza zachodzi trudniej w okolicach ud, pośladków i bioder, podczas gdy u mężczyzn w okolicach brzucha. Wynika to z przewagi antylipolizowych receptorów alfa zlokalizowanych w komórkach tych regionów. Naszym celem jest użycie beat agonistów do zwiekszenia lipolizy w tkankach tłuszczowych. Przez rozmieszczenie receptorów alfa i beta proces lipolizy może być kontrolowany.
W przypadku komórek mięśniowych aktywacja beta adrenergicznych receptorów stymuluje syntezę białka, przez ten sam system drugich przekaźników, co w przypadku tkanki tłuszczowej. W badaniach mierzących kompozycję ciała jak również wagę, udowodniono, że efedryna posiada zdolność do zapobiegania utraty suchej masy mięśniowej 8*.
W małej próbie podwójnie ślepej trwającej 8 tygodni, dwie grupy otyłych kobiet otrzymywały 20 mg efedryny z 200 mg kofeiny (E+C) lub placebo (P). Po 8 tygodniach, wyniki obu grup były podobne, ale grupa (E+C) straciła 4.5 kg więcej tłuszczu i 2.8 kg mniej beztłuszczowej masy (FFM). Co daje ponad 6 funtów przez 8 tygodni. Oczekiwane obniżenie zużycia energii (EE) w ciągu 24 godzin w grupie (P) 1-go dnia wynosił 10% i 13% 56-tego dnia a w grupie (E+C) odpowiednio 7% i 8%. Wyższe (EE) w grupie stosującej efedrynę w pełni pokrywane było przez utlenianie tłuszczu. Ludzie spekulowali, że beta agoniści mają działanie antykataboliczne. Zaprzeczeniem takiego poglądu jest fakt, że 3-methylhistidine, który używany jest jako index rozkładu mięśni szkieletowych, był niezmieniony przez przyjmowanie efedryny, ale podczas niskokalorycznej diety bilans azotu był znacznie lepszy 9*. Więc, pomimo, że rozkład mięsni przebiegał na tym samym poziomie, to produkowane było więcej tkanek beztłuszczowych.
Etap trzeci:
W tym etapie widzimy jak białka G odgrywają kluczowa role w metabolizmie tłuszczu w adipocytach. NA łączy się beta receptorami adrenergicznymi aktywując stymulujące białka G (Gs). Następnie białka te aktywują cyklaze adenylową. Kiedy aktywowane są receptory alfa , pobudzane są hamujące białka G (Gi), które nie pozwalają na uruchomienie cyklazy adenylowej. Powoduje to zatrzymanie powstawania cAMP, a tym samym lipolizy. Bialka G są również po części odpowiedzialne desentyzację receptorów. Było już o tym mowa przy omawianiu desentyzacji heteroloicznej beta receptorów. Dotyczy to oddzielania receptorów od stymulujący białek G. Powoduję to zatrzymanie przekazu wiadomości na receptorze. W desentyzacji heterologicznej biorą udział również inne mechanizmy, które opisze trochę dalej w tym artykule.
Etap czwarty:
W czwartym etapie, ATP zamieniane jest w cAMP i nieorganiczny fosfor (PPi) przez enzym cyklazy adenylowej. cAMP zawiera pojedyńcza grupę fosforową połączoną z 3' i 5' węglem rybozy. Stąd nazwa ?cykliczny? monofosforan adenozyny. PPi i cAMP w swych formach mogą istnieć przez bardzo krótki czas. PPi jest hydrolizowane przez nieorganiczną pirofosfotazę tworząc Pi. 3'-5'-cAMP jest również szybko dezaktywowany przez enzym znany jako cykliczną fosfodiestrazę (PDE). PDE rozbija łączenie pomiędzy 3' węglem rybozy a grupą fosforową tworząc 5'-cAMP, które jest nieaktywne i nie łączy się w białkowej kinazie A. Tym samym nie prowadzi do aktywacji HSL. Jest to pierwszy mechanizm hamowania zwrotnego, jaki do tej pory omówiliśmy, ale są również inne dążące do zatrzymania pierwotnego sygnału i spowolnienia lipolizy. Jak zobaczycie później hamowanie zwrotne jest dziedziną oddziałując na którą można zwiększyć efektywność efedryny.
Etap 5-8
W etapie od 5 do 8 cAMP łączy się regulującymi podjednostkami kinazy białkowej A. To łączenie uwalnia kataliczną podjednostkę białkowej kinezy A, która fosforyzuje HSL. Kiedy HSL jest już aktywna formą HSL-P może uczestniczyć w procesie lipolizy. W tym momencie zaczyna się ostateczny etap. HSL-P katalizuje rozkład trójglicerydów w trzech fazach. W każdej z tych faz usuwany jest jeden kwas tłuszczowy dopóki pozostanie tylko glicerol i trzy kwasy tłuszczowe. To, że tłuszcz został rozbity nie oznacza, że już go nie ma. Jeśli nie zostanie on spalony, w wyniku lipogenezy zostanie zamieniony w tłuszcz. Proces lipolizy i lipogenezy, używający tych samych kwasów tłuszczowych, nazywany jest często ?jałowym cyklem ? ("futile cycle")
Hamowanie zwrotne.
Proces lipolizy kontrolowany jest na kilku poziomach. Substancje chemiczne zaangażowane w tłumienie lipolizy to fosfodiestraza, prostaglandyny i adenozyna. Jak się spodziewacie będziemy próbować zminimalizować działanie tych substancji w celu zwiększenia efektywności efedryny.
Fosfodiestraza (PDE)
cAMP jako najbardziej aktywna biologicznie molekuła, żeby mogła być kontrolowanym drugim przekaźnikiem, musi być szybko dezaktywowana. W komórkach docelowych fosfodiestraza powoduje hydrolizę cAMP w nieaktywne fragmenty. Efekt stymulacji norepinephriny i epinephriny (używających cAMP jako drugiego przekaźnika) ze względu na PDE zależy od ciągłej regeneracji cAMP a tym samym od poziomu wydzielania norepinephriny i epinephriny. Pomimo, że naszym celem jest pokonanie tego zwrotnego mechanizmu, muszę zaznaczyć jego ważna role dla systemu fizjologicznego. System drugich przekaźników bez PDE byłby systemem, którego nie można byłoby wyłączyć. To tak jakby wprawić coś w ruch i nie móc tego zatrzymać. Hamowanie zwrotne za pomocą PDE, daje nam bezcenny ?przełącznik?, który może być użyty do włączania i wyłączania.
Prostaglandyny
Prostaglandyny produkowane są we wszystkich tkankach ciała. Ich skrócona nazwa to PG, dodatkowe cyfry i litery oznaczają ich strukturę np. PGE2 oznacza prostaglandyn typu ?E?, który desygnuje go jako beta-hydroxyketon. Numer oznacza liczbę podwójnych wiązań, w naszym przypadku dwa. Prostaglandyny (PG) pełnią funkcję regulatorów wielu procesów fizjologicznych, najbardziej znanymi są wrażliwość na ból i stany zapalne. Zbudowane są z 20-węglowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas arachidonowy.
W pierwszej fazie konwersji kwasu arachidonowego w prostaglandyny, enzym cyclooxygenase utlenia kwas arachidonowy tworząć PGG2. Większość niesterydowych przeciwzapalnych środków takich jak aspiryna, ibuprofen, naproxin sodium i inne, blokują działanie cyclooxygenasy, co powoduje tłumienie syntezy prostaglandyn. W odpowiedzi na beat-adrenergiczną stymulację prostaglandyny E2 uwalniane są do przestrzeni synaptycznej. Te sprostaglandyny mają receptory sprzężony do hamujących białek G (Gi). Białka te obniżają aktywność cyklazy adenylowej a tym samym zmniejszają koncetracje cAMP w komórce 10*. Dlatego pomysł używania środków blokujących prostaglandyny wydaje się logicznym uzupełnieniem w stosowaniu efedryny jako spalacza tłuszczu.
Adenozyna
Adenozyna jest ma trochę bardziej złożoną naturę jako czynniki hamowania zwrotnego, ze względu na swoją podwójną rolę jako aktywatora i inhibitora. Adenozyna jest purynowym nukleozydem, dla nas najważniejsza jest fakt, że może hamować gromadzenie się cAMP. Kiedy komórka tłuszczowa stymulowana jest przez beta adrenergicznego agonistę np. norepinephrine, komórka produkuje adenozynę. Następnie adenozyna w chodzi w interakcję z receptorami sprzężonymi z białkami G (Gi), które hamują cyklazę adenylową, a tym samym nie pozwalają na gromadzenie się cAMP 11*. Jej efekt w przestrzeni synaptycznej są podobne do tych, jakie mają alfa-2 agoniści, ze względu na sprzężenie receptorów z hamującymi białkami G (Gi). Podsumowując, używając sympatomimetyka jak efedryna aktywujecie mechanizm regulacji obejmujący adenozynę.
Oczywistym powinien być fakt, dlaczego tak dużo mówimy o negatywnym działaniu hamowania zwrotnego w odpowiedzi na stymulację adrenergiczną, ponieważ zależy nam na osłabieniu tego procesu. Tutaj przychodzi czas na przedstawienie metyloksantyny i inhibitorów prostaglandynów.
Kofeina jest metyloksantyną i posiada zdolność do blokowania fosfodiestrazy wewnątrz komórki udowodniono również, że zapobiega ponownemu wychwytywaniu norepinephiriny 12*. Inną właściwością kofeiny jest blokada receptorów adenozyny. Mogą pojawić się pytania czy przyjmowanie doustne kofeiny powoduje blokadę fosfodiestrazy, odpowiedz brzmi: tak blokuje. Wspomniane właściwości kofeiny sprawiają, że jest ważnym dodatkiem do efedryny wspomagającym utratę tłuszczu.
Apiryna, jak wspomniałem wcześniej, jest inhibitorem prostaglandyn. Działa przez blokowanie aktywności cyclooxygenasy. Ponieważ pewne prostaglandyny powodują hamowanie lipolizy i są produkowane w odpowiedzi na stymulację adrenergiczną, inhibitory prostaglandyn podobnie jak kofeina są ważnym dodatkiem do efedryny wspomagającym utratę tłuszczu.
Teraz, kiedy omówiliśmy mechanizm lipolizy i jak efedryna, kofeina i aspiryna mogą zwiększyć aktywność lipolizy w komórkach tłuszczowych, pozwólcie, że przyjrzymy się badaniom dotyczącym efektywności kombinacji tych składników.
Badania nad Efedryną/Kofeiną/ Aspiryną i utratą wagi
W badaniu metoda podwójnie ślepą podawanie wyłącznie kofeiny dało efekty termogeniczne i lipolizowe u ludzi przy odpowiednich dawkach 13*. Badania te pokazały, że efekt termiczny był w znacznym stopniu związany z poziomem trojglicerydów, koncentracji mleczanu i zwiększonej tonacji układu krwionośnego. Wzrost poziomu mleczanu, trójglicerydów i tonacji autorzy przypisują wzrostowi tempa metabolizmu. W badaniach używających kofeinę i efedrynę nie zaobserwowano różnic w całkowitej masie ciała utraconej w ciągu 8 tygodni 14*. Jednakże, zauważono duża różnicę w źródle utraty wagi. Czternaście otyłych kobiet stosowało dietę 1000 kalorii w połączeniu z przyjmowaniem E+C (20mg E + 200mg C) lub placebo 3 razy dziennie przez 8 tygodni. Obydwie grupy straciły tyle samo na wadze, z tą różnicą, że grupa E+C straciła ok. 10 lbs. więcej tłuszczu i ok. 6 lbs. mniej masy beztłuszczowej. Brzmi zachęcająco dla każdego kulturysty. Należy jednak pamiętać, że to były otyłe kobiety. Według badań rozdzielanie składników odżywczych w pewnym stopniu zależy od % tłuszczu przed dietą lub przed tyciem 15* 16*. Tym nie mniej jest to ogromny efekt utraty wagi i zachowania mięśni.
Niektóre badania pokazały, że efedryna nie miałaby takich właściwości odchudzających gdyby nie połączenie z kofeiną 17*. Prawdę mówiąc, większość badań zajmujących się termogenicznym działaniem efedryny brało pod uwagę kofeinę jako synergisty. W losowym badaniu metodą podwójnie ślepą 180 otyłych pacjentów poddanych zostało restrykcyjnej diecie w połączeniu z; kombinacją efedryny/kofeiny (20mg/200mg), efedryny (20 mg), kofeiny (200 mg) lub placebo trzy razy dziennie przez 24 tygodnie. Średni spadek wagi pomiędzy 8 a 24 tygodniem był znacząco większy w grupie E+C niż placebo. Natomiast spadek wagi w grupach, gdzie efedryna i kofeina były podawane osobno podobny był do osiągnięć grupy placebo. Autorzy konkludują, że przyjmowanie efedryny lub kofeiny osobno jest nieefektywne, jeśli chodzi o utratę tkanki tłuszczowej 18*19*. Łączenie efedryny z kofeiną jest niezbędne w celu osiągnięcia znaczących spadków wagi, jak również oba te składniki wykazują działanie synergistyczne podane w odpowiednich proporcjach. Przez porównywanie różnych proporcji efedryny i kofeiny, odkryto, że 20 mg efedryny i 200 mg kofeiny wykazało najlepsze działanie synergistyczne z pośród testowanych proporcji 20*. To znaczy, że przyjmowanie efedryny i kofeiny w stosunku 1:10 (20 mg efedryny: 200 mg kofeiny) daje efekt większy niż suma dwóch środków dodanych do siebie. Innymi słowy, 2 + 2 = 5 przy takiej proporcji!
A co z aspiryną? Trudno się doszukać w tym ?zestawie? wielu badań nad aspiryną. Zaczynając od zwierząt, chroniczne podawanie aspiryny otyłej myszy nie dało żadnych rezultatów w postaci utraty wagi. Dawanie myszy efedryny zwiększyło wydatki energii o 9% i zmniejszyło wagę ciała o 18% a zawartość tłuszczu o 50%. Pomimo, że otyłość została zredukowana to mysz nadal nie spełniała normalnych standardów. Kiedy podano efedrynę i kofeinę jednocześnie nastąpiło dwukrotne zwiększenie wydatków energii w porównaniu z tymi podczas przyjmowania samej efedryny, grupa otyłych straciła więcej niż 75% tłuszczu i otyłość została w końcu uwsteczniona 21*. Badanie przeprowadzone na ludziach był również w pewien sposób obiecujące. Duży efekt termogeniczny na płynny posiłek (250 kcal) miało podanie (30 mg) efedryny i (300 mg) aspiryny zarówno grupie osób otyłych jak szczupłych (n=10 każda grupa). Spoczynkowa przemiana materii (RMR) mierzona była przed następującymi zabiegami: tylko posiłek (M), posiłek plus efedryna (ME) lub posiłek plus efedryna i aspiryna (MEA) Wzrost poziomu przemiany materii po posiłku przy zabiegu MEA w porównaniu z ME był znacząco większy dla grupy otyłej niż szczupłej. Miało to być spowodowane synergistycznym działanie aspiryny w stosunku do tergmogenicznego działania efedryny w odpowiedzi na podany posiłek, ale tylko u otyłych kobiet 22*. Wadą tego badania jest mała liczba podmiotów. Tym nie mniej, odkrycia te nie są wcale zaskakujące biorąc pod uwagę fakt, że osłabienie efektu termicznego przez jedzenie jesz często obserwowany u osób otyłych 23*. W innym badaniu 24*, kombinacja efedryny (75-150mg), kofeiny (150mg) i aspiryny (330mg) w podzielonych dawkach przed posiłkami, podana była 24 otyłym uczestnikom w losowej podwójnej ślepej próbie. Spożycie energetyczne nie było kontrolowane. Całkowita utrata wagi po 8 tygodniach wynosiła 2.2 kg po stronie ECA w porównaniu z 0.7 kg grupy placebo. Ośmiu z 13 uczestników grupy placebo powróciło 5 miesięcy później i otrzymało ECA. Po 8 tygodniach, spadek wagi w grupie ECA wynosił 3.2 kg vs. 1.3 kg w grupie placebo. Sześć podmiotów kontynuowało branie ECA przez 7 o 26 miesięcy. Zauważcie, że nie ma mowy o blokowaniu się receptorów lub robieniu bezużytecznego systemu "2 tygodnie on i 2 tygodnie off". Po 5 miesiącach ECA średni spadek wagi u pięciu z sześciu wynosił 5.2 kg w porównaniu do 0.03 kg przybrania na wadze w ciągu 5 miesięcy pomiędzy badaniami bez jakiejkolwiek interwencji. Szósty uczestnik stracił 66 kg w ciągu 13 miesięcy dzięki narzuconym sobie restrykcjom kalorycznym. To jest 150 lbs. dzięki ćwiczeniom i ograniczonemu spożyciu kalorii. Czy uwierzcie, że autorzy nie zachęcali pozostałych uczestników do ćwiczeń i ograniczenia w jedzeniu. We wszystkich badaniach nie zaobserwowano znaczących zmian w pracy serca, ciśnieniu krwi, poziomie glukozy, insuliny, poziomie cholesterolu jak również żadnych różnic w częstotliwości występowania efektów ubocznych. ECA u uczestników spowodowało duże spadki wagi bez ograniczeń w jedzeniu. Autorzy tego badania komentowali, że kombinacja ECA z restrykcjami kalorycznymi może być bardziej efektywna. Tego rodzaju konserwatyzm rozśmiesza mnie!
Badanie, które mnie zaciekawiło porównywało efekt działania efedryny i popularnego leku Dexfenfluramine, sprzedawanego pod nazwą Redux 25*. W celu porównania efektywności i bezpieczeństwa tych dwóch środków odchudzających, 103 pacjentów z 20-80% nadwagą wzięło udział w 15 tygodniowym badaniu. Pacjenci zostali losowo podzieleni na albo 15 mg DF dwa razy dziennie (n = 53), lub 20 mg/200 mg efedryna/kofeina trzy razy dziennie (n = 50). Dodatkowo przeszli na dietę 1200 kalorii na czas badania. Po 15 tygodniach leczenia, grupa DF (n = 43) straciła ~15 +/- 9.46 lbs. i grupa EC (n = 38) straciła ~18.3 +/- 11.5 lbs.
W podgrupie pacjentów z BMI > lub = 30 kg/m2 (n = 59),średnia utrata wagi wyniosła 7.0 +/- 4.2 kg w grupie DF (n = 29) i 9.0 +/- 5.3 kg w grupie EC (n = 30), P < 0.05.
Zarówno ciśnienie skurczowe jak i rozkurczowe zostały zredukowane podczas obu rodzajów zabiegów. Efekty uboczne centralnego układu nerwowego, szczególnie pobudzenie, występowały częściej w grupie EC, natomiast przewodu pokarmowego w grupie DF. Efekty uboczne osłabły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia w obydwu grupach. Wyniki pokazały, że kombinacja efedryny i kofeina dała dużo lepsze rezultaty. Jedyne, co zabrakło to zbadanie zmiany składu ciała, ale jestem pewien, ze pokazałoby ono wyższość EC nad Reduxem w zachowywaniu masy beztłuszczowej.
Mogliście zauważyć, że w większości cytowanych przeze mnie badań jako podmiot używano osób otyłych. Zrozumiałe jest to, że terapia lekowa kierowana jest do otyłej części populacji. Warty uwagi jest fakt, że termogeniczne właściwości połączenia efedryny i kofeiny można zaobserwować u osób szczupłych 26*. Większej efektywności powinniście spodziewać się u ludzi otyłych w związku z wolną przemianą materii. Zawsze, kiedy przyśpieszycie przemianę materii u osób otyłych zaobserwujecie duże zmiany w wydatkach energetycznych, ponieważ relatywne przyśpieszenie przemiany materii jest większe niż u osób szczupłych.
Podsumowanie
Pozwólcie, że teraz wszystko usystematyzuję. Po pierwsze, efedryna stymuluje lipolizę przez zwiększanie wydzielania noradrenaliny (NA) z końcówek nerwów układu sympatycznego. Wzrost noradrenaliny aktywuje receptory adrenergiczne, co zwiększa poziom cAMP w komórkach tłuszczowych i mięśniowych. Powoduje to zwiększenie lipolizy w komórkach tłuszczowych i zwiększenie syntezy białek w mięśniach. Negatywne działanie mechanizmu zwrotnego również się aktywuje, a zawiera się w nim produkcja fosfodiestrazy, adenizyny i prostaglandynów. Kofeina posiada własność hamowania aktywności fosfodiestrazy i interferowania z receptorami adenozynowymi. W połączeniu z zdolnością do zapobiegana ponownego wychwytywaniu NA, kofeina zwiększa efektywność efedryny, działając jako synergetyk 12*. Aspiryna, w niektórych przypadkach zwiększała efektywność efedryny, prawdopodobnie dzięki działaniu jako inhibitor prostaglandynów.
Maksymalna efektywność osiąga się przy braniu 20 mg efedryny z 200 mg kofeiny i 300 mg aspiryny trzy razy dziennie około 30 min. przed posiłkiem. Efekty uboczne efedryny ,związane są z jej aktywnością sympatyczną, to: anorexia, na początku przyjmowania może wystąpić zwiększone ciśnienie krwi, tachkardia , spowolniona praca układu pokarmowego (zaparcia), bezsenność, pobudzenie, niepokój, nerwowość i depresja (np. związane z odstawieniem efedryny). Po upływie około 4-6 tygodni przyjmowania większość symptomów zanika, w związku z szybko rozwijającą się tolerancją na efedrynę. Wydaje się, że jej aktywność termogeniczna trwa do 20 tygodni, dzięki właściwościom niskiej desentyzacji i powinowactwie z beta-3. Około 75% efektu efedryny na utratę wagi u otyłych ludzi związane jest kontrolowaniem apetytu.
Każdy, kto myśli nad stosowaniem efedryny, kofeiny i aspiryny powinien najpierw dowiedzieć się o możliwych jej efektach ubocznych. Jeśli cierpi ktoś z powodu wysokiego ciśnienia nie powinien używać sympatomimetyków takich jak efedryna. Podczas przyjmowania ziołowej postaci efedryny należy zwrócić uwagę na jej ilość i w jednej porcji oraz pamiętać, że ilości te są standaryzowane i nigdy nie możemy być pewni jak dużo bierzemy efedryny w jednej kapsułce.
Przyszłość odchudzania się przez kulturystów nie będzie lub nie powinna skupiać się wyłącznie na kontroli apetytu. Powinna skupiać się na wspomaganiu procesu lipolizy i osłabianiu działania mechanizmów regulujący, które zapobiegają NAGłym i znaczącym spadkom wagi. Efedryna, kofeina i aspiryna są efektywne, lecz ciągle ograniczone przez mechanizmy hamujące naszej fizjologii. Bardzo ważne jest zdobycie lepszego zrozumienia mechanizmów składających się na lipolizę oraz znalezienie funduszy na przeprowadzenie badań. Przemysł farmaceutyczny dostrzegł możliwość uzyskania dużych profitów z produkowania środków odchudzających, jednak obecnie skupiają się wyłącznie na środkach kontrolujących apetyt. Być może, kiedy zawiodą dotychczasowe strategie, firmy te skupią się bardziej na składzie ciała a nie tylko na samej ?wadze?. Możecie być pewni, że kiedy to nastąpi receptory adrenergiczne i system drugich przekaźników stanie się źródłem zainteresowania.
Proszę o przysyłanie opinii i uwag na temat tego artykułu.
Bryan Haycock M.Sc., CSCS
[email protected]
Odnośniki:
1. Dulloo AG, Seydoux J, Girardier L., Peripheral mechanisms of thermogenesis induced by ephedrine and caffeine in brown adipose tissue. Int J Obes.15(5):317-326, 1991.
2. Astrup A, Lundsgaard C, Madsen J, Christensen NJ. Enhanced thermogenic responsiveness during chronic ephedrine treatment in MAN. Am J Clin Nutr. 1985 Jul; 42(1): 83-94.
3. Astrup A, Madsen J, Holst JJ, Christensen NJ The effect of chronic ephedrine treatment on substrate utilization, the sympathoadrenal activity, and energy expenditure during glucose-induced thermogenesis in MAN. Metabolism 1986 Mar;35(3):260-265.
4. Sibley DR, Daniel K, Strader CD, Lefkowitz RJ Phosphorylation of the beta-adrenergic receptor in intact cells: relationship to heterologous and homologous mechanisms of adenylate cyclase desensitization. Arch Biochem Biophys. 1987 Oct; 258(1): 24-32.
5. Toubro S, Astrup AV, Breum L, Quaade F. Safety and efficacy of long-term treatment with ephedrine, caffeine and an ephedrine/caffeine mixture. Int J Obes Relat Metab Disord Feb;17 Suppl 1:S69-S72, 1993.
6. Liu YL, Toubro S, Astrup A, Stock MJ. Contribution of beta 3-adrenoceptor activation to ephedrine-induced thermogenesis in humans. Int J Obes Relat Metab Disord 1995 Sep;19(9):678-685.
7. Nantel F, Bonin H, Emorine LJ, Zilberfarb V, Strosberg AD, Bouvier M, Marullo S The human beta 3-adrenergic receptor is resistant to short term agonist-promoted desensitization. Mol Pharmacol 1993 Apr;43(4):548-555.
8. Astrup A, Buemann B, Christensen NJ, Toubro S, Thorbek G, Victor OJ, Quaade F. The effect of ephedrine/caffeine mixture on energy expenditure and body composition in obese women. Metabolism Jul;41(7):686-688, 1992.
9. Pasquali R, Casimirri F Clinical aspects of ephedrine in the treatment of obesity. Int J Obes Relat Metab Disord;17 Suppl 1:S65-S68, 1993.
10. Kather H, Simon B., Biphasic effects of prostaglandin E2 on the human fat cell adenylate cyclase. J Clin Invest 64(2):609-612, 1979.
11. Lonnqvist F, Arner P, Interactions between adenylate cyclase inhibitors and beta-adrenoceptors in isolated human fat cells. Biochem Biophys Res Commun 1989 Jun 15;161(2):654-660.
12. Kalsner S, Frew RD, Smith GM., Mechanism of methylxanthine sensitization of norepinephrine responses in a coronary artery. Am J Physiol 1975 Jun;228(6):1702-1707.
13. Astrup A, Toubro S, Cannon S, et al. Caffeine: a double-blind, placebo-controlled study of its thermogenic, metabolic, and cardiovascular effects in healthy volunteers. Am J Clin Nutr 1990 May;51(5):759-767.
14. Astrup A, Buemann B, Christensen NJ, Toubro S, et al. The effect of ephedrine/caffeine mixture on energy expenditure and body composition in obese women. Metabolism 1992 Jul;41(7):686-688.
15. Girardier L, Control systems in the defense of body fat stores. Int J Obes Relat Metab Disord 1993 Feb;17 Suppl 1:S3-S8.
16. Dulloo AG, Jacquet J, Girardier L, Autoregulation of body composition during weight recovery in human: the Minnesota Experiment revisited. Int J Obes Relat Metab Disord 1996 May;20(5):393-405.
17. Dulloo AG, Miller DS, The thermogenic properties of ephedrine / methylxanthine mixtures: Human studies. Int J Obes 1986; 10: 467-81.
18. Astrup A, Breum L, Toubro S, Hein P, Quaade F, The effect and safety of an ephedrine/caffeine compound compared to ephedrine, caffeine and placebo in obese subjects on an energy restricted diet. A double blind trial. Int J Obes Relat Metab Disord 1992 Apr;16(4):269-277.
19. Toubro S, Astrup AV, Breum L, Quaade F. Safety and efficacy of long-term treatment with ephedrine, caffeine and an ephedrine/caffeine mixture. Int J Obes Relat Metab Disord 1993 Feb;17 Suppl 1:S69-S72.
20. Astrup A, Toubro S, Cannon S, Hein P, Madsen J. Thermogenic synergism between ephedrine and caffeine in healthy volunteers: a double-blind, placebo-controlled study. Metabolism 1991 Mar;40(3):323-329.
21. Dulloo AG, Miller DS., Aspirin as a promoter of ephedrine-induced thermogenesis: potential use in the treatment of obesity. Am J Clin Nutr 1987 Mar;45(3):564-569.
22. Horton TJ, Geissler CA., Aspirin potentiates the effect of ephedrine on the thermogenic response to a meal in obese but not lean women. Int J Obes 1991 May;15(5):359-366.
23. de Jonge L, Bray GA, The thermic effect of food and obesity: a critical review. Obes Res 1997 Nov;5(6):622-631.
24. Daly PA, Krieger DR, Dulloo AG, Young JB, Landsberg L Ephedrine, caffeine and aspirin: safety and efficacy for treatment of human obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1993 Feb;17 Suppl 1:S73-S78.
25. Breum L, Pedersen JK, Ahlstrom F, Frimodt-Moller J, Comparison of an ephedrine/caffeine combination and dexfenfluramine in the treatment of obesity. A double-blind multi-center trial in general practice. Int J Obes Relat Metab Disord 1994 Feb;18(2):99-103.
26. Astrup A; Toubro S; Cannon S; Hein P; Madsen J Thermogenic synergism between ephedrine and caffeine in healthy volunteers: a double-blind, placebo-controlled study. Metabolism 1991 Mar; 40(3):323-9.
27. Choo J, Horan M, Litlle R, and Rothwell N. Anabolic effects of Clenbuterol on skeletal muscle are mediated by beta2-adrenoreceptor activation. Am J Physiol 1992; 263:E50-E56.
28. Guentert TW, Buskin JN, Galeazzi RL Single dose pharmacokinetics of mabuterol in MAN. Arzneimittelforschung 1984;34(11A):1691-1696.
29. Morgan J. Clinical Pharmacokinetics of Beta-Agonists. Clin Pharmacokinet 1990 Apr;18(4):270-294.
30. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, Little RA. Salbutamol, a beta 2-adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci (Colch) 1992 Nov;83(5):615-621.
31. Caruso J, Signorile J, Perry A, et al. Time Course Changes in Contractile Strength Resulting From Isokinetic Exercise and Beta2 Agonist Administration. J. Strength Condition. Res. 1997; 11(1):8-13.
32. Rosenbaum M, Malbon CC, Hirsch J, Leibel RL. Lack of beta 3-adrenergic effect on lipolysis in human subcutaneous adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab 1993 Aug;77(2):352-355.
33. MacIntyre DE. Human Beta-adrenergic receptor agonists: identification and in vivo evaluation in the rhesus monkey. Proceedings of the 1996 International Congress on Anti-Obesity Drug Targets, Cambridge, MA, 9-11 December. Little Falls, NJ: International Quality and Productivity Center.
34. Meyers DS, Skwish S, Dickinson KE, et al. Beta 3-adrenergic receptor-mediated lipolysis and oxygen consumption in brown adipocytes from cynomolgus monkeys. J Clin Endocrinol Metab 1997 Feb;82(2):395-401.
35. Danforth E, Himms-Hagen J. Obesity and diabetes and the beta-3 adrenergic receptor. Euro J Endocrin 1997; 136:362-365.
36. Yoshida T, Umekawa T, Kumamoto K, et al. Beta 3-Adrenergic agonist induces a functionally active uncoupling protein in fat and slow-twitch muscle fibers. Am J Physiol 1998 Mar;274(3 Pt 1):E469-E475.
37. Abe H, Minokoshi Y, Shimazu T. Effect of a beta 3-adrenergic agonist, BRL35135A, on glucose uptake in rat skeletal muscle in vivo and in vitro. J Endocrinol 1993 Dec;139(3):479-486.
Artykuł pochodzi z serwisu MESO-RX
http://www.thinkmuscle.com/articles/haycock/adrenergic-receptors.htm
Tłumaczył: qba_o na moja prosbe
Krzysztof Piekarz
oSKI_TM88
