Luk122
Podkradzione z innego forum. Link do publikacji na samym dole.
Rosnące magazyny tłuszczu
Oprócz stymulowania głodu, pragnienia i żerowania, fruktoza preferencyjnie zwiększa magazynowanie tłuszczu, w tym w wątrobie, krwi (trójglicerydy) i tkankach tłuszczowych, zapewniając w ten sposób zmagazynowaną energię, a także wodę metaboliczną w razie potrzeby ( Johnson i in . ., 2016 ). Wydaje się, że głównym mechanizmem jest indukcja mitochondrialnego stresu oksydacyjnego, który prowadzi do lipogenezy (z blokowania akonitazy) i zmniejszonego utleniania beta kwasów tłuszczowych (z blokowania hydratazy enoilo-CoA; Lanaspa i wsp., 2012a , b ; Softic i wsp., 2019 ) .
------
Ochrona mózgu
Rozwija się również insulinooporność, która zmniejsza wychwyt glukozy przez mięsień szkieletowy, prowadząc w ten sposób do preferencyjnego jej wychwytu przez mózg.
Fruktoza, czy to z diety, czy też produkowana endogennie, jest wykorzystywana przez wiele gatunków do wspomagania przetrwania ( Johnson et al., 2020 ). Co ciekawe, mutacje, które mogą wzmocnić ten szlak, wystąpiły u różnych gatunków, w tym u ludzi ( Johnson i Andrews, 2015).). Jedna mutacja dotyczyła genu urykazy. Urykaza to enzym, który rozkłada kwas moczowy na alantoinę i jest głównym sposobem, w jaki większość ssaków reguluje poziom kwasu moczowego. Nasi wcześni przodkowie również mieli urykazę, ale ponieważ żywili się głównie owocami, nadal byli w stanie jeść wystarczająco dużo fruktozy, aby zapewnić im kluczową energię. Niestety, w epoce miocenu nastąpiło globalne ochłodzenie, które wpłynęło na dostępność owoców, zwłaszcza w chłodniejszych miesiącach, a gdy owoce stały się rzadkie, wiele małp człekokształtnych wymarło z głodu. W tym czasie wystąpiła mutacja w urykazie, która wzmocniła odpowiedź kwasu moczowego podczas metabolizmu fruktozy. Zapewniło to przewagę w przeżywalności dzięki zwiększonemu magazynowaniu tłuszczu w odpowiedzi na fruktozę. Ta mutacja, która jest obecna u wszystkich ludzi,Johnsona i Andrewsa, 2015 ).
Fruktoza a zespół metaboliczny
W większości diet zbieracko-łowieckich spożycie fruktozy ogranicza się do owoców i miodu oraz otyłości, a zespół metaboliczny występuje rzadko. Poziomy kwasu moczowego w surowicy również wydają się być niskie, a ciśnienie krwi jest w normalnym zakresie ( Johnson et al., 2005 ). W tych warunkach ilość spożywanej fruktozy jest stosunkowo niska, a ścieżka przeżycia jest wykorzystywana raczej do ochrony przed głodem niż do powodowania otyłości. Warto zauważyć, że owoce i miód zawierają inne składniki odżywcze, takie jak flawonoidy, które mają zdolność neuroprotekcyjną ( Gomez-Pinilla i Nguyen, 2012 ).
Jednak niezwykły wzrost spożycia cukru i HFCS doprowadził do nadmiernej i przewlekłej aktywacji tego szlaku, powodując zwiększone ryzyko zespołu metabolicznego, otyłości i cukrzycy ( Figura 2 ; Johnson et al., 2013 ). Ryzyko jest szczególnie wysokie w przypadku cukrów płynnych, takich jak napoje bezalkoholowe, ponieważ wysoka zawartość fruktozy w połączeniu z szybkim przyjmowaniem prowadzi do wysokich stężeń w wątrobie, co może prowadzić do głębszego wyczerpania energii wewnątrzkomórkowej ( Sundborn i wsp., 2019 ). Chociaż fruktoza w diecie jest głównym źródłem fruktozy, endogenna produkcja fruktozy może również napędzać zespół metaboliczny, na przykład w odpowiedzi na węglowodany o wysokim indeksie glikemicznym i diety o wysokiej zawartości soli ( Lanaspa i wsp., 2013 , 2018). Istnieją również dowody na to, że nadmiar fruktozy zwiększa ryzyko nadciśnienia ( Jalal i wsp., 2010 ), zapalenia ogólnoustrojowego ( Cox i wsp., 2011 ) oraz przerzutów i wzrostu raka ( Goncalves i wsp., 2019 ; Nakagawa i wsp., 2020 ).
Z biegiem czasu przewlekły mitochondrialny stres oksydacyjny powoduje upośledzenie mitofagii z nagromadzeniem uszkodzonych mitochondriów i mniejszą liczbą funkcjonalnych mitochondriów ( Shefa i wsp., 2019 ), wpływając tym samym na ogólną produkcję energii i metabolizm oraz powodując zwiększone uzależnienie od glikolizy. Chociaż diety o niskiej zawartości fruktozy lub diety o niskiej zawartości soli mogą pomóc w odzyskaniu liczby mitochondriów ( Hernandez-Rios i wsp., 2013 ), jeśli nie można utrzymać poziomu energii, na przykład przez upośledzoną kompensację glikolityczną, może dojść do śmierci komórki. Przewlekły mitochondrialny stres oksydacyjny może również odgrywać rolę w procesie starzenia i chorobach związanych ze starzeniem się ( Sun i wsp., 2016 ), a co ciekawe, niski stopień endogennego metabolizmu fruktozy został również powiązany z pewnymi patologiami związanymi ze starzeniem się (Roncal-Jimenez i in., 2016 ).
Następnie omówimy, jak przewlekła aktywacja tego szlaku może leżeć u podstaw patogenezy choroby Alzheimera.
---_---
Fruktoza dietetyczna
Ciekawym pytaniem jest, w jaki sposób spożycie cukru i HFCS może wywoływać zmiany w funkcjach poznawczych, gdy większość fruktozy jest usuwana przez jelita i wątrobę przed dotarciem do krążenia ogólnego ( Jang i wsp., 2018 ). Zazwyczaj poziom fruktozy w surowicy jest dość niski w porównaniu z glukozą, a po spożyciu napoju bezalkoholowego wynosi około 5 mg/dl ( Le i wsp., 2012 ). Rzeczywiście, badania wykorzystujące znakowaną fruktozę sugerują, że tylko 1-2% dociera do mózgu ( Oldendorf, 1971 )
Chociaż możliwe jest, że tak niskie stężenia fruktozy w diecie mogą odgrywać bezpośrednią rolę w funkcjonowaniu mózgu, możliwe jest również, że ogólnoustrojowy metabolizm fruktozy może prowadzić do uwalniania czynników lub bodźców nerwowych, które mogą wpływać na metabolizm i funkcjonowanie mózgu. Jedną z możliwości jest indukowanie endogennej produkcji i metabolizmu fruktozy w mózgu. Na przykład spożycie cukru może regulować w górę reduktazę aldozową ( Garcia-Arroyo i wsp., 2017 ), SDH ( García-Arroyo i wsp., 2017 ), transportery fruktozy (Glut5; Roncal-Jimenez i wsp., 2011 ) i fruktokinazę ( KHK-C; Korieh i Crouzoulon, 1991 ; Roncal-Jimenez i wsp., 2011 ; Lanaspa i wsp., 2012c) i oksydazy ksantynowej ( Garcia-Arroyo i wsp., 2019b ) poprzez system pozytywnego sprzężenia zwrotnego. To, że może to wystąpić w mózgu, sugeruje badanie donoszące, że fruktoza dietetyczna może zwiększać ekspresję transportera fruktozy, Glut5, w mózgu (w tym podwzgórzu) szczurów ( Shu et al., 2006 ). Jednym z potencjalnych mechanizmów może być uwalnianie kwasu moczowego do krążenia po metabolizmie fruktozy w wątrobie ( Perheentupa i Raivio, 1967 ), ponieważ kwas moczowy może swobodnie przechodzić przez barierę krew-mózg ( Shao i wsp., 2016 ), gdzie jest może stymulować ekspresję AR i KHK-C ( Lanaspa i wsp., 2012c ; Sanchez-Lozada i wsp., 2019). Inną możliwością jest to, że spadek ATP w wątrobie może pośredniczyć w działaniach na OUN, prawdopodobnie przez uwalnianie czynników takich jak FGF21 lub przez wpływ na nerw błędny ( Friedman, 2007 ; Talukdar i wsp., 2016 ).
Metabolizm fruktozy jest aktywny w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera
Rycina 1 przedstawia etapy związane z wytwarzaniem i metabolizmem fruktozy, koncentrując się na szlaku degradacji puryn zależnej od KHK-C, który prowadzi do wewnątrzkomórkowego wyczerpania ATP.
Endogenna fruktoza wytwarzana w mózgu z chorobą Alzheimera
Reduktaza aldozowa jest wyrażana w neuronach, w tym w hipokampie ( Picklo i wsp., 2001 ; Hwang i wsp., 2017 ). Aktywację AR z wytwarzaniem fruktozy wykazano w mózgu po odwodnieniu u szczurów ( Song i wsp., 2017 ), a także po obciążeniu glukozą u ludzi ( Hwang i wsp., 2017 ). Co ważne, istnieją dowody na endogenną produkcję fruktozy u pacjentów z chorobą Alzheimera, przy śródmózgowym poziomie sorbitolu i fruktozy 3-5-krotnie wyższym niż normalnie ( Xu i wsp., 2016 ). Podczas gdy ekspresja AR nie zmienia się u osób z chorobą Alzheimera, fakt, że następuje spadek liczby neuronów sugeruje względny wzrost ekspresji i aktywności AR na neuron (Picklo i wsp., 2001 ).
--------
Zgodnie ze szlakiem fruktozowym choroba alzheimera o wczesnym początku wiąże się z glikolizą, produkcją mleczanu, stresem oksydacyjnym, zmniejszonym oddychaniem mitochondrialnym, wytwarzaniem amoniaku i obniżonym mózgowym metabolizmem glukozy ( Hoyer i wsp., 1988 , 1990 ; Cenini i Voos, 2019 ) . Wykazano, że marker mitochondrialnego stresu oksydacyjnego (a zwłaszcza fruktozy lub kwasu moczowego), aktywność akonitazy, jest zmniejszony w krążących limfocytach pacjentów z chorobą Alzheimera ( Mangialasche i wsp., 2015 ). Wraz z postępem choroby zmniejsza się zużycie tlenu w mózgu ( Hoyer i wsp., 1991 ) wraz ze stopniową redukcją mózgowego ATP z około 7% we wczesnych stadiach do ponad 50% w późnym przebiegu (Hoyer, 1992 ). Gdy gęstość mitochondriów spada, niektóre mitochondria mogą próbować kompensacji poprzez przyspieszenie fosforylacji oksydacyjnej (odwrotny efekt Warburga; Demetrius et al., 2014 ), ale z czasem postępujący brak energii komórkowej powoduje zanik neuronu.
Krok 5: Tworzenie płytek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych
Bezpośredni mechanizm, za pomocą którego szlak metabolizmu fruktozy może napędzać wytwarzanie blaszek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych, nie jest w pełni jasny. Obwodowa oporność na insulinę jest związana ze zwiększonym amyloidem mózgowym ( Morris i wsp., 2016 ), ale nie wiadomo, czy ten związek ma związek przyczynowy. Spożycie cukru (fruktozy) może powodować stres oksydacyjny w wysepkach trzustkowych, powodując hialinozę i uszkodzenie wysepek ( Roncal-Jimenez i wsp., 2011 ), a ta ostatnia może zwiększyć ekspresję amyliny, prekursora białek amyloidowych ( Hayden i Tyagi, 2001 ). Teoretycznie, gdyby amylina została uwolniona, mogłaby przejść przez barierę krew-mózg, gdzie mogłaby wchodzić w interakcje z amyloidem Aβ w celu wytworzenia amyloidu amylinowego ( Jackson et al., 2013).
Jeden potencjalny mechanizm może obejmować zależne od fruktozy upośledzenie sygnalizacji insuliny ( Imamura i wsp., 2020 ) z supresją sirtuiny 1 w hipokampie ( Agrawal i wsp., 2016 ), o której wiadomo, że zaburza wytwarzanie białek szoku cieplnego ( Westerheide i in., 2009 ). białka szoku cieplnego odgrywają rolę w naprawie nieprawidłowo sfałdowanych białek, a upośledzone odpowiedzi HSP mogą predysponować do akumulacji białka tau i amyloidu u pacjentów z chorobą Alzheimera ( Chen i wsp., 2014 ; Despres i wsp., 2017 ).
Zgodnie z tymi pomysłami podawanie diety wysokocukrowej w mysim modelu choroby Alzheimera doprowadziło do znacznego wzrostu poziomu amyloidu w surowicy i mózgu ( Yeh i wsp., 2019 ). Co ważniejsze, w badaniu przekrojowym u osób starszych o prawidłowych funkcjach poznawczych, osoby na diecie wysokoglikemicznej i/lub wysokocukrowej miały wyższe odkładanie amyloidu w mózgu, mierzone za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (skan PET), a osoby o wysokim spożyciu cukru wypadł również gorzej w Mini-Mental State Examination ( Taylor i in., 2017 ).
Zaburzenia metabolizmu energetycznego komórek stanowią ciężkie żniwo dla utrzymania łączności i funkcji neuronów, które mogą przyspieszać patogenezę chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera ( Gomez-Pinilla i Yang, 2018 ). Komunikacja synaptyczna ma zasadnicze znaczenie dla funkcji neuronów i procesów poznawczych oraz jest bardzo wymagająca energii, tak że zakłócenia w metabolizmie komórkowym związane z fruktozą mogą poważnie uszkodzić ogólną funkcję mózgu, wykraczając poza zwykłe przeżycie komórek. Zdolność hipokampu do utrzymywania plastyczności synaptycznej w postaci długotrwałego wzmocnienia (LTP) i długotrwałej depresji (LTD) — elektrofizjologiczne korelaty uczenia się i pamięci okazały się poważnie zagrożone przez karmienie fruktozą ( Cisternas i wsp., 2015 ;Agrawal i in., 2016 ).
Reszta w publikacji.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33024433/
Rosnące magazyny tłuszczu
Oprócz stymulowania głodu, pragnienia i żerowania, fruktoza preferencyjnie zwiększa magazynowanie tłuszczu, w tym w wątrobie, krwi (trójglicerydy) i tkankach tłuszczowych, zapewniając w ten sposób zmagazynowaną energię, a także wodę metaboliczną w razie potrzeby ( Johnson i in . ., 2016 ). Wydaje się, że głównym mechanizmem jest indukcja mitochondrialnego stresu oksydacyjnego, który prowadzi do lipogenezy (z blokowania akonitazy) i zmniejszonego utleniania beta kwasów tłuszczowych (z blokowania hydratazy enoilo-CoA; Lanaspa i wsp., 2012a , b ; Softic i wsp., 2019 ) .
------
Ochrona mózgu
Rozwija się również insulinooporność, która zmniejsza wychwyt glukozy przez mięsień szkieletowy, prowadząc w ten sposób do preferencyjnego jej wychwytu przez mózg.
Fruktoza, czy to z diety, czy też produkowana endogennie, jest wykorzystywana przez wiele gatunków do wspomagania przetrwania ( Johnson et al., 2020 ). Co ciekawe, mutacje, które mogą wzmocnić ten szlak, wystąpiły u różnych gatunków, w tym u ludzi ( Johnson i Andrews, 2015).). Jedna mutacja dotyczyła genu urykazy. Urykaza to enzym, który rozkłada kwas moczowy na alantoinę i jest głównym sposobem, w jaki większość ssaków reguluje poziom kwasu moczowego. Nasi wcześni przodkowie również mieli urykazę, ale ponieważ żywili się głównie owocami, nadal byli w stanie jeść wystarczająco dużo fruktozy, aby zapewnić im kluczową energię. Niestety, w epoce miocenu nastąpiło globalne ochłodzenie, które wpłynęło na dostępność owoców, zwłaszcza w chłodniejszych miesiącach, a gdy owoce stały się rzadkie, wiele małp człekokształtnych wymarło z głodu. W tym czasie wystąpiła mutacja w urykazie, która wzmocniła odpowiedź kwasu moczowego podczas metabolizmu fruktozy. Zapewniło to przewagę w przeżywalności dzięki zwiększonemu magazynowaniu tłuszczu w odpowiedzi na fruktozę. Ta mutacja, która jest obecna u wszystkich ludzi,Johnsona i Andrewsa, 2015 ).
Fruktoza a zespół metaboliczny
W większości diet zbieracko-łowieckich spożycie fruktozy ogranicza się do owoców i miodu oraz otyłości, a zespół metaboliczny występuje rzadko. Poziomy kwasu moczowego w surowicy również wydają się być niskie, a ciśnienie krwi jest w normalnym zakresie ( Johnson et al., 2005 ). W tych warunkach ilość spożywanej fruktozy jest stosunkowo niska, a ścieżka przeżycia jest wykorzystywana raczej do ochrony przed głodem niż do powodowania otyłości. Warto zauważyć, że owoce i miód zawierają inne składniki odżywcze, takie jak flawonoidy, które mają zdolność neuroprotekcyjną ( Gomez-Pinilla i Nguyen, 2012 ).
Jednak niezwykły wzrost spożycia cukru i HFCS doprowadził do nadmiernej i przewlekłej aktywacji tego szlaku, powodując zwiększone ryzyko zespołu metabolicznego, otyłości i cukrzycy ( Figura 2 ; Johnson et al., 2013 ). Ryzyko jest szczególnie wysokie w przypadku cukrów płynnych, takich jak napoje bezalkoholowe, ponieważ wysoka zawartość fruktozy w połączeniu z szybkim przyjmowaniem prowadzi do wysokich stężeń w wątrobie, co może prowadzić do głębszego wyczerpania energii wewnątrzkomórkowej ( Sundborn i wsp., 2019 ). Chociaż fruktoza w diecie jest głównym źródłem fruktozy, endogenna produkcja fruktozy może również napędzać zespół metaboliczny, na przykład w odpowiedzi na węglowodany o wysokim indeksie glikemicznym i diety o wysokiej zawartości soli ( Lanaspa i wsp., 2013 , 2018). Istnieją również dowody na to, że nadmiar fruktozy zwiększa ryzyko nadciśnienia ( Jalal i wsp., 2010 ), zapalenia ogólnoustrojowego ( Cox i wsp., 2011 ) oraz przerzutów i wzrostu raka ( Goncalves i wsp., 2019 ; Nakagawa i wsp., 2020 ).
Z biegiem czasu przewlekły mitochondrialny stres oksydacyjny powoduje upośledzenie mitofagii z nagromadzeniem uszkodzonych mitochondriów i mniejszą liczbą funkcjonalnych mitochondriów ( Shefa i wsp., 2019 ), wpływając tym samym na ogólną produkcję energii i metabolizm oraz powodując zwiększone uzależnienie od glikolizy. Chociaż diety o niskiej zawartości fruktozy lub diety o niskiej zawartości soli mogą pomóc w odzyskaniu liczby mitochondriów ( Hernandez-Rios i wsp., 2013 ), jeśli nie można utrzymać poziomu energii, na przykład przez upośledzoną kompensację glikolityczną, może dojść do śmierci komórki. Przewlekły mitochondrialny stres oksydacyjny może również odgrywać rolę w procesie starzenia i chorobach związanych ze starzeniem się ( Sun i wsp., 2016 ), a co ciekawe, niski stopień endogennego metabolizmu fruktozy został również powiązany z pewnymi patologiami związanymi ze starzeniem się (Roncal-Jimenez i in., 2016 ).
Następnie omówimy, jak przewlekła aktywacja tego szlaku może leżeć u podstaw patogenezy choroby Alzheimera.
---_---
Fruktoza dietetyczna
Ciekawym pytaniem jest, w jaki sposób spożycie cukru i HFCS może wywoływać zmiany w funkcjach poznawczych, gdy większość fruktozy jest usuwana przez jelita i wątrobę przed dotarciem do krążenia ogólnego ( Jang i wsp., 2018 ). Zazwyczaj poziom fruktozy w surowicy jest dość niski w porównaniu z glukozą, a po spożyciu napoju bezalkoholowego wynosi około 5 mg/dl ( Le i wsp., 2012 ). Rzeczywiście, badania wykorzystujące znakowaną fruktozę sugerują, że tylko 1-2% dociera do mózgu ( Oldendorf, 1971 )
Chociaż możliwe jest, że tak niskie stężenia fruktozy w diecie mogą odgrywać bezpośrednią rolę w funkcjonowaniu mózgu, możliwe jest również, że ogólnoustrojowy metabolizm fruktozy może prowadzić do uwalniania czynników lub bodźców nerwowych, które mogą wpływać na metabolizm i funkcjonowanie mózgu. Jedną z możliwości jest indukowanie endogennej produkcji i metabolizmu fruktozy w mózgu. Na przykład spożycie cukru może regulować w górę reduktazę aldozową ( Garcia-Arroyo i wsp., 2017 ), SDH ( García-Arroyo i wsp., 2017 ), transportery fruktozy (Glut5; Roncal-Jimenez i wsp., 2011 ) i fruktokinazę ( KHK-C; Korieh i Crouzoulon, 1991 ; Roncal-Jimenez i wsp., 2011 ; Lanaspa i wsp., 2012c) i oksydazy ksantynowej ( Garcia-Arroyo i wsp., 2019b ) poprzez system pozytywnego sprzężenia zwrotnego. To, że może to wystąpić w mózgu, sugeruje badanie donoszące, że fruktoza dietetyczna może zwiększać ekspresję transportera fruktozy, Glut5, w mózgu (w tym podwzgórzu) szczurów ( Shu et al., 2006 ). Jednym z potencjalnych mechanizmów może być uwalnianie kwasu moczowego do krążenia po metabolizmie fruktozy w wątrobie ( Perheentupa i Raivio, 1967 ), ponieważ kwas moczowy może swobodnie przechodzić przez barierę krew-mózg ( Shao i wsp., 2016 ), gdzie jest może stymulować ekspresję AR i KHK-C ( Lanaspa i wsp., 2012c ; Sanchez-Lozada i wsp., 2019). Inną możliwością jest to, że spadek ATP w wątrobie może pośredniczyć w działaniach na OUN, prawdopodobnie przez uwalnianie czynników takich jak FGF21 lub przez wpływ na nerw błędny ( Friedman, 2007 ; Talukdar i wsp., 2016 ).
Metabolizm fruktozy jest aktywny w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera
Rycina 1 przedstawia etapy związane z wytwarzaniem i metabolizmem fruktozy, koncentrując się na szlaku degradacji puryn zależnej od KHK-C, który prowadzi do wewnątrzkomórkowego wyczerpania ATP.
Endogenna fruktoza wytwarzana w mózgu z chorobą Alzheimera
Reduktaza aldozowa jest wyrażana w neuronach, w tym w hipokampie ( Picklo i wsp., 2001 ; Hwang i wsp., 2017 ). Aktywację AR z wytwarzaniem fruktozy wykazano w mózgu po odwodnieniu u szczurów ( Song i wsp., 2017 ), a także po obciążeniu glukozą u ludzi ( Hwang i wsp., 2017 ). Co ważne, istnieją dowody na endogenną produkcję fruktozy u pacjentów z chorobą Alzheimera, przy śródmózgowym poziomie sorbitolu i fruktozy 3-5-krotnie wyższym niż normalnie ( Xu i wsp., 2016 ). Podczas gdy ekspresja AR nie zmienia się u osób z chorobą Alzheimera, fakt, że następuje spadek liczby neuronów sugeruje względny wzrost ekspresji i aktywności AR na neuron (Picklo i wsp., 2001 ).
--------
Zgodnie ze szlakiem fruktozowym choroba alzheimera o wczesnym początku wiąże się z glikolizą, produkcją mleczanu, stresem oksydacyjnym, zmniejszonym oddychaniem mitochondrialnym, wytwarzaniem amoniaku i obniżonym mózgowym metabolizmem glukozy ( Hoyer i wsp., 1988 , 1990 ; Cenini i Voos, 2019 ) . Wykazano, że marker mitochondrialnego stresu oksydacyjnego (a zwłaszcza fruktozy lub kwasu moczowego), aktywność akonitazy, jest zmniejszony w krążących limfocytach pacjentów z chorobą Alzheimera ( Mangialasche i wsp., 2015 ). Wraz z postępem choroby zmniejsza się zużycie tlenu w mózgu ( Hoyer i wsp., 1991 ) wraz ze stopniową redukcją mózgowego ATP z około 7% we wczesnych stadiach do ponad 50% w późnym przebiegu (Hoyer, 1992 ). Gdy gęstość mitochondriów spada, niektóre mitochondria mogą próbować kompensacji poprzez przyspieszenie fosforylacji oksydacyjnej (odwrotny efekt Warburga; Demetrius et al., 2014 ), ale z czasem postępujący brak energii komórkowej powoduje zanik neuronu.
Krok 5: Tworzenie płytek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych
Bezpośredni mechanizm, za pomocą którego szlak metabolizmu fruktozy może napędzać wytwarzanie blaszek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych, nie jest w pełni jasny. Obwodowa oporność na insulinę jest związana ze zwiększonym amyloidem mózgowym ( Morris i wsp., 2016 ), ale nie wiadomo, czy ten związek ma związek przyczynowy. Spożycie cukru (fruktozy) może powodować stres oksydacyjny w wysepkach trzustkowych, powodując hialinozę i uszkodzenie wysepek ( Roncal-Jimenez i wsp., 2011 ), a ta ostatnia może zwiększyć ekspresję amyliny, prekursora białek amyloidowych ( Hayden i Tyagi, 2001 ). Teoretycznie, gdyby amylina została uwolniona, mogłaby przejść przez barierę krew-mózg, gdzie mogłaby wchodzić w interakcje z amyloidem Aβ w celu wytworzenia amyloidu amylinowego ( Jackson et al., 2013).
Jeden potencjalny mechanizm może obejmować zależne od fruktozy upośledzenie sygnalizacji insuliny ( Imamura i wsp., 2020 ) z supresją sirtuiny 1 w hipokampie ( Agrawal i wsp., 2016 ), o której wiadomo, że zaburza wytwarzanie białek szoku cieplnego ( Westerheide i in., 2009 ). białka szoku cieplnego odgrywają rolę w naprawie nieprawidłowo sfałdowanych białek, a upośledzone odpowiedzi HSP mogą predysponować do akumulacji białka tau i amyloidu u pacjentów z chorobą Alzheimera ( Chen i wsp., 2014 ; Despres i wsp., 2017 ).
Zgodnie z tymi pomysłami podawanie diety wysokocukrowej w mysim modelu choroby Alzheimera doprowadziło do znacznego wzrostu poziomu amyloidu w surowicy i mózgu ( Yeh i wsp., 2019 ). Co ważniejsze, w badaniu przekrojowym u osób starszych o prawidłowych funkcjach poznawczych, osoby na diecie wysokoglikemicznej i/lub wysokocukrowej miały wyższe odkładanie amyloidu w mózgu, mierzone za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (skan PET), a osoby o wysokim spożyciu cukru wypadł również gorzej w Mini-Mental State Examination ( Taylor i in., 2017 ).
Zaburzenia metabolizmu energetycznego komórek stanowią ciężkie żniwo dla utrzymania łączności i funkcji neuronów, które mogą przyspieszać patogenezę chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera ( Gomez-Pinilla i Yang, 2018 ). Komunikacja synaptyczna ma zasadnicze znaczenie dla funkcji neuronów i procesów poznawczych oraz jest bardzo wymagająca energii, tak że zakłócenia w metabolizmie komórkowym związane z fruktozą mogą poważnie uszkodzić ogólną funkcję mózgu, wykraczając poza zwykłe przeżycie komórek. Zdolność hipokampu do utrzymywania plastyczności synaptycznej w postaci długotrwałego wzmocnienia (LTP) i długotrwałej depresji (LTD) — elektrofizjologiczne korelaty uczenia się i pamięci okazały się poważnie zagrożone przez karmienie fruktozą ( Cisternas i wsp., 2015 ;Agrawal i in., 2016 ).
Reszta w publikacji.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33024433/
1
Krzysztof Piekarz
