Badania

Kolejny ciekawy art , zwłaszcz ze pisze o tym jak hiperkortyzolemia upośledza cała biochemie organizmu , oraz gospodarke wodna i jonowa , oraz wpływ na inse i węgle

Postępowanie w przełomach hiperglikemicznych u chorych na cukrzycę
Stanowisko American Diabetes Association (2001)

A.E. Kitabchi, G.E. Umpierrez, M.B. Murphy, E.J. Barrett, R.A. Kreisberg, J.I. Malone, B.M. Wall
Diabetes Care, 2001; 24: 131-153
Data utworzenia: 16.11.2001
Ostatnia modyfikacja: 19.08.2003
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2001/06




Tłumaczyli: dr med. Bogdan Solnica,
lek. med. Agnieszka Gawlewicz-Mroczka
Konsultował prof. dr hab. med. Franciszek Kokot

Reprinted with permission from Diabetes Care, 24: 131-153, 2001.
Copyright (c) 2001 by the American Diabetes Association, Inc.
The American Diabetes Association takes no responsibility for the accuracy of the translation from English.

Cukrzycowa kwasica ketonowa (CKK) i hiperglikemiczny stan hiperosmolarny (HSH) należą do najpoważniejszych ostrych powikłań cukrzycy. Te hiperglikemiczne stany naglące ciągle są ważnymi przyczynami chorobowości i zgonów chorych na cukrzycę pomimo znacznego postępu w zrozumieniu ich patogenezy i większej zgodności co do ich diagnostyki i leczenia.

Roczną częstość występowania CKK oszacowano na podstawie badań populacyjnych na 4,6-8 epizodów na 1000 chorych na cukrzycę [1,2], a z nowszych badań epidemiologicznych przeprowadzonych w USA wynika, że liczba hospitalizacji z powodu CKK w ostatnich dwóch dekadach wzrosła [3]. CKK znajduje się w 4-9% kart wypisowych hospitalizowanych chorych na cukrzycę. [4,5] Częstość występowania HSH trudno określić z powodu braku badań populacyjnych oraz częstego współwystępowania licznych chorób u chorych z HSH. Ogólnie się ocenia, że częstość przyjęć do szpitala z powodu HSH jest mniejsza niż z powodu CKK i że HSH odpowiada za <1% wszystkich hospitalizacji związanych z cukrzycą. [4-6]

Leczenie chorych z CKK i HSH wiąże się z dużym zużyciem środków służby zdrowia, co zwiększa całkowite koszty opieki zdrowotnej. W 1983 roku koszt hospitalizacji z powodu CKK na Rhode Island w ciągu jednego roku wyniósł około 225 milionów dolarów. [2] Ostatnio obliczono, że leczenie epizodów CKK "zabiera" jeden z każdych 4 dolarów wydawanych na bezpośrednią opiekę medyczną nad dorosłymi chorymi na cukrzycę typu 1 i jeden z każdych 2 dolarów w przypadku chorych z licznymi epizodami kwasicy ketonowej. [7] Jeśli przyjąć, że przeciętna roczna liczba hospitalizacji z powodu CKK w USA wynosi około 100 000, [4] a średni roczny koszt leczenia blisko 13 000 dolarów na jednego chorego z epizodem CKK, [7] to roczne koszty hospitalizacji chorych z CKK mogą przekraczać miliard dolarów.

Śmiertelność, wynosząca <5% w CKK i około 15% w HSH [4-6,8-12,13] znacznie się zwiększa z wiekiem i obecnością innych chorób zagrażających życiu. Podobne wyniki leczenia CKK odnotowuje się w szpitalach rejonowych i uniwersyteckich; [14-16] wyniki te nie zależą od tego, czy lekarzem prowadzącym jest lekarz rodzinny, internista, lekarz zatrudniony w oddziale szpitalnym pracujący pod nadzorem specjalistycznym lub endokrynolog, jeśli postępuje zgodnie ze standardowymi wytycznymi [17,18].

Celem tego artykułu przeglądowego jest przedstawienie zaktualizowanych zaleceń dotyczących postępowania z chorymi z przełomami hiperglikemicznymi opartych na patofizjologii tych stanów.


Definicje, klasyfikacja i kryteria rozpoznania
Na CKK składa się biochemiczna triada: hiperglikemia, ketonemia i kwasica (rys. 1.).
Każda z tych nieprawidłowości może być wywołana przez inne stany metaboliczne. [19] Chociaż trudno sklasyfikować ciężkość CKK, proponujemy klasyfikację roboczą, która może być przydatna w leczeniu tego stanu. W tabeli 1. przedstawiono empiryczną klasyfikację CKK i HSH, przy czym na ciężkość zaburzeń mają wpływ choroby współistniejące.

Określenia: "nieketonowa hiperglikemiczna śpiączka hiperosmolarna" i "nieketonowy hiperglikemiczny stan hiperosmolarny" zostały zastąpione pojęciem "hiperglikemiczny stan hiperosmolarny" [20] dla odzwierciedlenia następujących faktów: 1) zaburzenia świadomości często nie osiągają poziomu śpiączki; 2) hiperglikemiczny stan hiperosmolarny może obejmować różnego stopnia ketozę wykrywaną metodą z użyciem nitroprusydku. Wielkość hiperglikemii w CKK bywa zmienna i niekoniecznie decyduje o ciężkości tego stanu. Wykazano, że osmolalność surowicy znamiennie koreluje z poziomem przytomności w CKK i HSH [5,6,20-23] i jest najważniejszą determinantą poziomu przytomności, co potwierdzono w kilku badaniach. W tabeli 2. przedstawiono niedobory wody i elektrolitów typowo występujące w CKK i HSH. [20,24,25]


Czynniki wywołujące
Wielokrotnie wykazano, że w USA i innych krajach CKK i HSH często są wywoływane przez zakażenie, [4,12] natomiast wyniki ostatnich badań wskazują, że w miejskich populacjach Afroamerykanów najważniejszą przyczyną jest opuszczanie dawek lub zbyt mała dawka insuliny. [5,26] W tabeli 3. zestawiono różne badania [2,5,6,27-30] opisujące czynniki wywołujące CKK. Należy zauważyć, że u blisko 20% chorych z CKK lub HSH trafiających do izby przyjęć nie rozpoznano wcześniej cukrzycy (tab. 3). W populacji Afroamerykanów CKK coraz częściej spotyka się u otyłych chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. [5,26,31] Niesłuszny jest więc pogląd, że w cukrzycy typu 2 CKK zdarza się rzadko.

Zakażenia najczęściej odpowiedzialne za wystąpienie przełomu hiperglikemicznego (za 30-50% przypadków) to zapalenia płuc i zakażenia układu moczowego (tabela 4.). Inne ostre choroby wywołujące CKK lub HSH zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i typu 2 to: nadużycie alkoholu, uraz, zatorowość płucna i zawał serca. [6] Rozwinięcie się CKK i HSH mogą też spowodować różne leki zmieniające metabolizm węglowodanów, takie jak: kortykosteroidy, pentamidyna, leki sympatykomimetyczne, alfa- i beta-blokery oraz nadmierne stosowanie diuretyków u chorych w starszym wieku.

Wzrastające ostatnio stosowanie pomp do ciągłego podskórnego wlewu insuliny, podających małe dawki insuliny krótko działającej, wiąże się ze znamiennie częstszym występowaniem CKK niż obserwowane przy konwencjonalnych metodach wielokrotnych wstrzyknięć insuliny, mimo że większość technicznych problemów z pompami insulinowymi została rozwiązana. [6,32-34] W badaniu DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) częstość występowania CKK u chorych używających pomp insulinowych była w porównywalnym czasie blisko dwukrotnie większa niż w grupie stosującej insulinę w wielokrotnych wstrzyknięciach. [35] Mogło to być spowodowane stosowaniem w pompach wyłącznie insuliny krótko działającej, co przy przerwaniu wlewu nie zapewniało rezerwy insuliny do kontroli glikemii.

Problemy psychologiczne i zła współpraca chorego powodujące opuszczanie dawek insuliny, stanowią ważne czynniki wywołujące nawracającą kwasicę ketonową. U młodych kobiet z cukrzycą typu 1 problemy psychiczne powikłane zaburzeniami odżywiania (np. jadłowstrętem - przyp. tłum.) mogą się przyczyniać do nawracającej kwasicy ketonowej w 20% przypadków. [36,37] Powodem opuszczania dawek insuliny przez chorych w młodszym wieku bywa obawa przed utyciem przy dobrym wyrównaniu metabolicznym, lęk przed hipoglikemią, bunt przeciw autorytetom oraz stres związany z przewlekłą chorobą. [36]

Nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących insulinoterapii okazało się głównym czynnikiem wywołującym CKK u Afroamerykanów mieszkających w miastach oraz u chorych medycznie zaniedbanych. [5,26] Ponadto w niedawno przeprowadzonym badaniu u chorych na cukrzycę bez ubezpieczenia zdrowotnego lub objętych tylko Medicaid (publiczne ubezpieczenie zdrowotne w USA - przyp. tłum.) częstość hospitalizacji z powodu CKK była 2-3-krotnie większa niż u chorych mających ubezpieczenie prywatne. [38] Oprócz wyżej wymienionych przyczyn CKK i HSH istnieją liczne zabiegi medyczne i leki, które mogą wywoływać HSH. Niektóre leki wywołują przełomy hiperglikemiczne, powodując odwracalne upośledzenie działania insuliny lub jej wydzielania (np. diuretyki, b-blokery i dylantyna), natomiast stany takie, jak hiperkortycyzm, akromegalia i nadczynność tarczycy - powodując insulinooporność. Niektóre z głównych przyczyn HSH wymieniono w tabeli 4.. [20]


Patogeneza
Patogeneza CKK jest lepiej poznana niż HSH, ale u podłoża obu tych stanów leży zmniejszenie efektywnego stężenia krążącej insuliny z jednoczesnym wzrostem stężenia hormonów reakcji stresowej o działaniu antagonistycznym do insuliny (glukagonu, katecholamin, kortyzolu i hormonu wzrostu). CKK i HSH są więc skrajnymi przejawami upośledzenia regulacji przemiany węglowodanów występującego w cukrzycy. U wielu chorych obrazy kliniczne i metaboliczne CKK i HSH się nakładają, ale każdy stan może wystąpić także w stosunkowo czystej postaci. U chorych z CKK niedobór insuliny może być bezwzględny lub względny - w tym drugim przypadku w sytuacji nadmiaru hormonów działających antagonistycznie w stosunku do insuliny.

W HSH występuje resztkowe wydzielanie insuliny, zmniejszające ketozę, lecz niekontrolujące hiperglikemii. Prowadzi to do ciężkiego odwodnienia i upośledzenia czynności nerek, z następczym zmniejszeniem wydalania glukozy z moczem. Czynniki te w połączeniu ze stanem stresu powodują cięższą hiperglikemię niż obserwowana w CKK. Ponadto niedostateczna podaż płynów przyczynia się do hiperosmolarności bez ketozy, co jest charakterystyczną cechą HSH. Te zagadnienia patogenetyczne są omówione w poszczególnych podrozdziałach.

Metabolizm węglowodanów

Przy niedoborze insuliny (bezwzględnym lub względnym) hiperglikemia rozwija się w wyniku trzech procesów: zwiększonej glukoneogenezy, przyspieszonej glikogenolizy i upośledzonego zużycia glukozy przez tkanki obwodowe. [39-44] Zwiększone wytwarzanie glukozy w wątrobie wynika z dużej dostępności substratów glukoneogenezy, takich jak aminokwasy (alanina i glutamina, wskutek przyspieszonej proteolizy i zmniejszonej syntezy białek) [45], mleczany (wskutek zwiększonej glikogenolizy w mięśniach) i glicerol (wskutek zwiększonej lipolizy) oraz zwiększonej aktywności enzymów glukoneogenezy. Należą do nich karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa, fruktozo-1,6-bifosfataza, karboksylaza pirogronianowa i glukozo-6-fosfataza, pobudzane przez hormony stresu występujące w CKK i HSH w zwiększonych stężeniach. [46-50]

Pod względem ilościowym zwiększone wytwarzanie glukozy w wątrobie i w nerkach jest głównym zaburzeniem metabolicznym odpowiedzialnym za hiperglikemię u tych chorych, a glukoneogeneza odgrywa większą rolę metaboliczną niż glikogenoliza. [46-51]46-50,51 Szczegółowe mechanizmy biochemiczne glukoneogenezy są dobrze poznane, natomiast podstawy molekularne i rola hormonów przeciwregulacyjnych w CKK są przedmiotem dyskusji; w nielicznych badaniach próbowano ustalić związek czasowy między wzrostem stężenia hormonów przeciwregulacyjnych i zmianami metabolicznymi w CKK. [52] Badania nad przerwaniem podawania insuliny u chorych z wcześniej dobrze wyrównaną cukrzycą typu 1 wskazują jednak, że u dobrze nawodnionych chorych stanem wyjściowym może być zwiększone stężenie katecholamin i glukagonu przy zmniejszonym stężeniu insuliny. [41,43,53-56] Ponadto, jeśli nie ma odwodnienia, wymiotów lub innego stanu stresu, ketoza jest zwykle łagodna, podczas gdy stężenie glukozy się zwiększa z jednoczesnym wzrostem stężenia potasu w surowicy. [56]

Badania na zwierzętach wykazały, że katecholaminy pobudzają fosforylazę glikogenu poprzez stymulację receptora adrenergicznego beta i następcze wytwarzanie kinazy białkowej zależnej od cAMP. Zwiększone stężenie insuliny przy nadmiarze glukagonu, którego stężenie u chorych na cukrzycę jest zwykle większe niż u osób bez cukrzycy, jest przyczyną dużego ilorazu stężenia glukagonu do stężenia insuliny, czego następstwem jest zahamowanie wytwarzania ważnego regulatora metabolicznego: fruktozo-2,6-difosforanu. Zmniejszenie stężenia tego pośredniego metabolitu pociąga za sobą pobudzenie aktywności fruktozo-1,6-difosfataz (enzymu przekształcającego fruktozo-1,6-difosforan we fruktozo-6-fosforan) i hamuje fosfofruktokinazę, enzym ograniczający szybkość glikolizy. [57]

Glukoneogeneza jest dalej nasilana poprzez pobudzanie karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej w wyniku zwiększonego ilorazu stężenia glukagonu do stężenia insuliny przy zwiększonym stężeniu kortyzolu w CKK. [57-59] Ponadto szybki spadek stężenia dostępnej insuliny prowadzi również do zmniejszenia aktywności syntazy glikogenu. Interakcje te można podsumować następująco:
glukagon/insulina + katecholaminy -> cAMP -> kinaza białkowa zależna od cAMP -> fruktozo-2,6-difosforan -> glikoliza i glukoneogeneza i syntaza glikogenu

Końcowy etap wytwarzania glukozy polega na konwersji glukozo-6-fosforanu w glukozę, katalizowanej przez inny enzym ograniczający szybkość glukoneogenezy - wątrobową glukozo-6-fosfatazę, pobudzaną przez zwiększone stężenie hormonów katabolicznych i zmniejszone stężenie insuliny. Te zmiany metaboliczne są przedstawione na rysunku 2.

Głównymi substratami glukoneogenezy są mleczan, glicerol, alanina (w wątrobie) i glutamina (w nerkach). Alanina i glutamina są dostarczane przez nadmierną proteolizę przy zmniejszonej syntezie białek, w wyniku zwiększonego stężenia hormonów katabolicznych i zmniejszonego stężenia insuliny. [45,60]

W CKK i HSH hiperglikemia powoduje diurezę osmotyczną w wyniku glukozurii, z następczą utratą wody i elektrolitów, hipowolemią, odwodnieniem i zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej, co dalej zwiększa hiperglikemię (p. niżej). Chociaż nasilona glukoneogeneza w wątrobie jest głównym mechanizmem hiperglikemii w ciężkiej kwasicy ketonowej, to ostatnie badania wykazały, że znaczna część całkowitej glukoneogenezy zachodzi w nerkach. [51] Zmniejszona dostępność insuliny i częściowa insulinooporność, powstające w CKK i HSH poprzez różne mechanizmy (p. niżej), przyczyniają się również do zmniejszonego zużycia glukozy przez tkanki obwodowe i mają swój udział w hiperglikemii występującej w obu tych stanach.

Metabolizm lipidów i związków ketonowych

Zwiększone wytwarzanie związków ketonowych w CKK jest wynikiem współistnienia niedoboru insuliny i zwiększonego stężenia hormonów przeciwregulacyjnych, szczególnie adrenaliny, co prowadzi do pobudzenia hormonowrażliwej lipazy w tkance tłuszczowej. [61-64] Następstwem zwiększonej aktywności lipazy tkankowej jest rozkład triglicerydów do glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych (WKT).

Glicerol jest substratem glukoneogenezy w wątrobie i nerkach, ale przewagę patofizjologiczną w wątrobie ma masywne uwalnianie WKT, służących jako prekursory ketokwasów w CKK. [44,63] W wątrobie WKT są utleniane do związków ketonowych w procesie pobudzanym głównie przez glukagon. Zwiększone stężenie glukagonu w CKK obniża poziom malonylo-CoA w wątrobie, blokując przekształcanie pirogronianu do acetylo-CoA poprzez hamowanie karboksylazy acetylo-CoA - pierwszego enzymu ograniczającego szybkość syntezy kwasów tłuszczowych de novo. [63-66]

Malonylo-CoA hamuje palmitylotransferazę karnityny (CPT-1), enzym ograniczający szybkość transestryfikacji acylo-CoA do acylokarnityny, umożliwiając utlenianie kwasów tłuszczowych do związków ketonowych. CPT-1 jest konieczna do przemieszczania WKT do mitochondriów, gdzie zachodzi utlenianie kwasów tłuszczowych. Zwiększone stężenie acylo-CoA i aktywność CPT-1 w CKK nasila ketogenezę. [67,68] Istnieją dane wskazujące na to, że oprócz zwiększonego wytwarzania związków ketonowych u chorych z CKK zmniejszony jest ich klirens. [69-71] Może to być wynikiem małego stężenia insuliny, zwiększonego stężenia glikokortykosteroidów oraz zmniejszonego zużycia glukozy przez tkanki obwodowe. [72]

Poniżej przedstawiona jest rola poszczególnych hormonów przeciwregulacyjnych w procesie ketogenezy. Pierwsze badania, które wykazały ketogenezę w ludzkiej wątrobie w CKK, przeprowadzono prawie 50 lat temu. [39] Dzięki jednoczesnym pomiarom stężenia związków ketonowych we krwi tętniczej i w żyłach wątrobowych oraz ocenie trzewnego przepływu krwi u chorych z CKK stwierdzono, że wątroba wytwarza duże ilości związków ketonowych, a leczenie insuliną szybko ich wytwarzanie zmniejsza. Obserwacje te zostały później potwierdzone i rozszerzone, dzięki wykorzystaniu udoskonalonych technik analitycznych. [73]

Według naszej wiedzy szybkość ketogenezy nie była mierzona u chorych z nieketonową hiperglikemią hiperosmolarną ani metodami równowagi narządowej, ani izotopowymi. Późniejsze badania z użyciem metod znacznikowych [41,74] wykazały, że nawet krótkotrwałe przerwanie leczenia insuliną u chorych na cukrzycę typu 1 powoduje szybkie rozwinięcie się ketozy. Przerwanie insulinoterapii u chorych na cukrzycę prowadzi jednak do złożonych zmian stężeń licznych hormonów stresu. W wyniku tego trudno rozdzielić względny udział niedoboru insuliny i nadmiaru hormonów stresu w regulacji ketogenezy. Dobrze ilustrują to badania nad działaniem glukagonu.

Liczne badania in vitro i niektóre in vivo wykazały dużą rolę glukagonu w pobudzaniu ketogenezy. W niektórych z tych badań stosowano jednak glukagon w bardzo dużych stężeniach, których fizjologiczne znaczenie się kwestionuje. W ostatnio przeprowadzonym badaniu, ze ścisłą kontrolą stężenia glukozy we krwi (aby wyeliminować hamowanie lipolizy przez hiperglikemię), wykazano lipolityczne działanie glukagonu. [75] W innym badaniu stwierdzono umiarkowane nasilenie ketogenezy przy zwiększonym stężeniu glukagonu w osoczu u osób z niedoborem insuliny. [76] W przeciwieństwie do dość niejednoznacznego działania glukagonu w fizjologicznych i prawie fizjologicznych stężeniach, kortyzol ma bardziej przewidywalne działanie pobudzające ketogenezę. [77,78] Może to wynikać z wpływu na lipolizę obwodową i zwiększonego dowozu WKT, jak również z bezpośredniego działania na wątrobę.

W ketogenezie istotną rolę może również odgrywać hormon wzrostu. Nawet w umiarkowanych fizjologicznych dawkach hormon wzrostu znacznie zwiększa stężenie WKT i związków ketonowych we krwi. [79,80] Ponieważ te zmiany po podaniu hormonu wzrostu obserwowuje się w ciągu 60 minut, zwiększona ketogeneza wydaje się raczej wynikiem działania samego hormonu wzrostu aniżeli wytwarzanego miejscowo IGF-1. Donoszono, że u chorych na cukrzycę typu 1 wstrzyknięcie hormonu wzrostu powoduje znaczące zwiększenie się stężeń WKT, związków ketonowych i glukozy. [81]

Stymulacja adrenergiczna również może nasilać lipolizę i wątrobową ketogenezę. W CKK wydzielanie adrenaliny przez rdzeń nadnerczy jest znacznie zwiększone (tabela 5). In vitro adrenalina znacznie nasila lipolizę w adypocytach. In vivo może zwiększać stężenie WKT w osoczu, przynajmniej w stanie niedoboru insuliny. Ponadto adrenalina bezpośrednio ułatwia ketogenezę w wątrobie. [82,83] Noradrenalina w stężeniach zbliżonych do występujących w szczelinie synaptycznej pobudza lipolizę w adypocytach i ułatwia ketogenezę. [84,85]

Oprócz indywidualnego działania hormonów stresu obserwowano, że hormony przeciwregulacyjne podawane razem we wlewie działały synergistycznie w porównaniu z efektami obserwowanymi przy wlewie pojedynczych hormonów. [86,87] W warunkach stałego stężenia insuliny wlew mieszaniny hormonów stresu, zapewniający ich stężenia we krwi na poziomie górnych wartości fizjologicznych lub typowych dla ciężkiego stresu, może wywołać znaczne nasilenie lipolizy i ketogenezy. [44,67]

Samoistna CKK charakteryzuje się jednoczesnym wzrostem stężenia licznych hormonów antagonistycznych wobec insuliny (przeciwregulacyjnych) [6,88-90] w sytuacji zmniejszonego stężenia insuliny, co powoduje zmianę profilu metabolicznego obserwowaną w CKK. Istnieje zatem analogia między CKK a stanem głodzenia, w którym ketozie towarzyszy wzrost stężenia hormonów przeciwregulacyjnych i zmniejszenie stężenia insuliny, ale mniejszego stopnia niż w CKK. CKK bywa określana stanem "supergłodzenia". [91]

Jeśli przyjąć, że hormony stresu pojedynczo lub w skojarzeniu są w głównej mierze odpowiedzialne za ketogenezę i rozwinięcie się kwasicy w CKK, to powstaje pytanie, czy HSH różni się od CKK pod względem wydzielania hormonów stresu. Istnieje zaskakująco mało danych dotyczących tego zagadnienia. W HSH wykazano zmniejszone w porównaniu z CKK stężenia WKT, kortyzolu i hormonu wzrostu92 oraz glukagonu [93].

W innym badaniu oznaczano stężenia glukagonu, kortyzolu, hormonu wzrostu, adrenaliny i noradrenaliny u chorych z ostrą dekompensacją cukrzycy. [94] U niektórych pacjentów występowała hiperglikemia z niewielką ketozą lub bez ketozy, a u innych jawna kwasica ketonowa. W badaniu tym nie stwierdzono wyraźnych różnic między CKK i HSH w stężeniach hormonów. Była natomiast znamienna dodatnia korelacja między stopniem ketonemii a stężeniami hormonu wzrostu i WKT w osoczu oraz ujemna korelacja ze stężeniem peptydu C w surowicy. Stężenia glukagonu i kortyzolu dobrze korelowały z glikemią, lecz nie ze stopniem ketonemii. Badanie to opisuje korelacje, lecz nie określa związków przyczynowych między stężeniami hormonów a zmianami szlaków metabolicznych, zatem nie rozstrzyga kontrowersji dotyczących stanu hormonalnego w CKK i HSH.

W innym badaniu u 12 chorych z HSH i 22 z CKK nie stwierdzono różnic w stężeniach WKT, kortyzolu i glukagonu. [95] Badanie to jest szczególnie interesujące, ponieważ zaobserwowano w nim, że stężenie peptydu C, podstawowe i po stymulacji, było w HSH 5-7-krotnie większe niż w CKK. Wyniki te, przedstawione w tabeli 5., są sprzeczne z doniesieniami innych autorów.

Ponieważ dane dotyczące HSH są skąpe, nie można jednoznacznie stwierdzić, czy różnice w profilu hormonów stresu przyczyniają się do mniejszego nasilenia ketozy w tym stanie. Dostępne dane wskazują na liczne czynniki, najbardziej na mniejsze stężenie hormonu wzrostu i większe stężenie insuliny w HSH w porównaniu z CKK (tab. 5.). [92,95] Większe stężenie insuliny (o czym świadczy duże stężenie peptydu C, podstawowe i po stymulacji) w HSH zapewnia dostateczną ilość hormonu do hamowania lipolizy (efekt antylipolityczny wymaga mniejszej ilości insuliny niż wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe [67,96-98]), lecz niewystarczającą do optymalnego metabolizmu węglowodanów.

Chociaż w tabeli 5. stężenia WKT w HSH i CKK są podobne, to stężenie WKT w osoczu krwi obwodowej nie musi odzwierciedlać ich stężenia we krwi żyły wrotnej, które reguluje ketogenezę. Należy podkreślić, że w badaniach przeprowadzonych przed rokiem 1980, w których wykazano podobne stężenia insuliny w CKK i HSH, [99] używano metod analitycznych niedostatecznie rozróżniających proinsuliny.

Ponieważ CKK i HSH są nakładającymi się zespołami chorobowymi, różnice między nimi sprowadza się do stopnia zaburzeń, a nie do zasadniczych odmienności patogenetycznych. Należy jednak pamiętać, że hiperosmolarność w ciężkiej CKK, występująca u około 1/3 chorych z CKK, [23] jest wynikiem utraty wody na skutek diurezy osmotycznej i różnego stopnia ograniczenia podaży płynów w następstwie nudności i wymiotów. Natomiast w HSH hiperosmolarność jest następstwem dłuższego okresu diurezy osmotycznej i niezdolności do przyjmowania płynów przez chorych niedorozwiniętych umysłowo (w pewnych przypadkach dzieci) lub przewlekłego otępienia u ludzi starszych, którzy nie są świadomi potrzeby lub są niezdolni do przyjmowania odpowiedniej ilości płynów. [216,217]

Gospodarka wodno-elektrolitowa

Odwodnienie i niedobór sodu w CKK i HSH są następstwem zwiększonej diurezy i utraty elektrolitów. [25,100,101] Hiperglikemia prowadzi do diurezy osmotycznej zarówno w CKK, jak i w HSH. W CKK wydalanie ketoanionów z moczem, jest na ogół o połowę mniejsze niż wydalanie glukozy w stosunku molowym. Wydalanie ketoanionów wymuszające wydalanie z moczem kationów sodowych, potasowych i soli amonowych, również się przyczynia do diurezy osmotycznej.

Stopień odwodnienia jest jednak większy w HSH niż w CKK. Z pozoru wydaje się to paradoksalne, ponieważ u chorych z CKK występuje podwójny ładunek osmotyczny - glukoza i związki ketonowe. Cięższe odwodnienie w HSH pomimo braku znacznej ketonurii można przypisać wolniejszemu, bardziej stopniowemu rozwijaniu się i dłuższemu okresowi dekompensacji metabolicznej, [102] a częściowo także zmniejszonej podaży płynów typowej dla chorych z HSH.

Do nadmiernej utraty wody mogą się też przyczyniać: stosowanie diuretyków, gorączka, biegunka oraz nudności i wymioty. Większa śmiertelność chorych z HSH jest niemal z pewnością wynikiem cięższego odwodnienia, starszego wieku chorych z HSH oraz współistnienia innych chorób. [102] Ponadto diureza osmotyczna sprzyja utracie licznych minerałów i elektrolitów (Na, K, Ca, Mg, Cl i PO4). Chociaż niektóre z nich (Na, K i Cl) można szybko uzupełnić w trakcie leczenia, to wyrównanie strat i osiągnięcia równowagi innych wymaga dni lub tygodni. [25,100,101]

Ciężkie zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej w CKK i HSH są wynikiem niedoboru insuliny, hiperglikemii i (w CKK) hiperketonemii. Sam niedobór insuliny w CKK i HSH może się również przyczyniać się do nerkowej utraty wody i elektrolitów, ponieważ insulina pobudza wchłanianie zwrotne sodu i wody w kanaliku proksymalnym i dystalnym oraz wchłanianie zwrotne fosforanów w kanaliku proksymalnym. [100,101,103] Podczas ciężkiej hiperglikemii próg nerkowy dla glukozy (~200 mg/dl) i związków ketonowych jest przekroczony, dlatego dobowe wydalanie glukozy z moczem w CKK i HSH może sięgać 200 g, a związków ketonowych w CKK - 20-30 g, co łącznie stanowi 2000 mOsm ładunku osmotycznego. [103]

Działanie osmotyczne glukozy powoduje upośledzenie wchłaniania zwrotnego NaCl i wody w kanaliku proksymalnym i pętli Henlego. [100] Kwasy ketonowe powstające w CKK (beta-hydroksymasłowy i acetooctowy) są silnymi kwasami, które w fizjologicznym pH dysocjują całkowicie. Ketonuria wymusza więc wydalanie kationów (Na+, K+, NH4+). Jony wodorowe są zobojętniane przez wodorowęglany osocza, czego wynikiem jest kwasica metaboliczna. Retencja ketoanionów prowadzi do zwiększenia luki anionowej osocza.

Straty elektrolitów i wody w CKK i HSH przedstawiono w tabeli 1. i tabeli 2. W czasie CKK i HSH występuje odwodnienie komórek, ponieważ hiperglikemia i utrata wody prowadzą do zwiększonej efektywnej molarności osocza, co powoduje przemieszczenie wody poza komórki. To przemieszczenie wody jest również związane z przemieszczeniem potasu z komórek do przestrzeni pozakomórkowej. Przemieszczanie potasu jest nasilane przez kwasicę oraz rozpad białek śródkomórkowych wskutek niedoboru insuliny. [104] Co więcej, w stanie insulinopenii upośledzone jest wnikanie potasu do komórek. Znaczna nerkowa utrata potasu występuje w wyniku diurezy osmotycznej i ketonurii. Postępujące zmniejszanie wolemii wiedzie do spadku przesączania kłębuszkowego i większej retencji glukozy i ketoanionów w osoczu.

Chorzy spożywający więcej pokarmów, soli i płynów przed wystąpieniem i w czasie CKK mają lepiej zachowaną czynność nerek, większą ketonurię, mniejszą ketonemię oraz mniejszą lukę anionową i hiperosmolarność osocza. Może więc u nich występować większego stopnia hiperchloremiczna kwasica metaboliczna. [105] Natomiast chorzy na cukrzycę ze zmniejszoną podażą płynów i soli podczas rozwoju ostrej dekompensacji metabolicznej oraz utratą płynów z powodu nudności i wymiotów typowo mają większą hipowolemię i hiperosmolarność osocza, większe upośledzenie czynności nerek oraz większą retencję glukozy i ketoanionów w osoczu. Większa retencja ketoanionów w osoczu znajduje swoje odbicie w większej luce anionowej. U takich chorych mogą występować większe zaburzenia świadomości, częściej stwierdzane w HSH niż w CKK. [8,102] Jednak w HSH, jak wspomniano powyżej, niezdolność do przyjmowania płynów (częsta u chorych w podeszłym wieku) oraz inne mechanizmy patogenetyczne są przyczyną większej hiperosmolarności. Te szlaki patogenetyczne oraz ich powiązania ze stanami klinicznymi CKK i HSH przedstawiono na rysunku 3.

Podczas leczenia CKK insuliną jony wodorowe są zużywane w następstwie przyspieszenia metabolizmu ketoanionów. Przyczynia się to do regeneracji wodorowęglanów, korekcji kwasicy metabolicznej i zmniejszenia luki anionowej. Utrata z moczem ketoanionów w postaci soli sodowej i potasowej reprezentuje więc utratę potencjalnych wodorowęglanów, [106] które są stopniowo odzyskiwane w ciągu kilku dni lub tygodni [107].

Insulinooporność w przełomach hiperglikemicznych

Wkrótce po wprowadzeniu insulinoterapii opisano skuteczne leczenie CKK insuliną wstrzykiwaną w dawce 10 j. co 2 godziny. [108,109] W następnych dekadach zalecano jednak stosowanie dużych dawek insuliny, ponieważ wyniki 2 wczesnych badań wskazywały, że są one skuteczniejsze. [110,111] W latach 50. i 60. przeprowadzono 2 prospektywne badania z randomizacją, w których porównano leczenie CKK insuliną w dawkach dużych, umiarkowanych i pośrednich; nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od dawki insuliny. [112,113]

Na początku lat 70. w licznych badaniach wykazano, że "małe" lub "fizjologiczne" dawki insuliny (0,1 j./kg/h) skutecznie opanowują CKK, [114-120] ale w żadnym z tych badań nie było randomizacji [121]. Jednak w latach 1976-1980 liczne badania z randomizacją u dorosłych i dzieci wykazały skuteczność małych fizjologicznych dawek insuliny, podawanych w różny sposób, które w przeciwieństwie do dużych dawek rzadziej powodowały hipokaliemię i hipoglikemię. [122-129] Przy stosowaniu insuliny w małych dawkach glikemia zmniejszała się przeciętnie o 75-120 mg/dl/h, bardzo podobnie jak w przypadku większych dawek. Ze względu na podobną reakcję metaboliczną na duże i małe dawki insuliny podawano w wątpliwość większą insulinooporność chorych z CKK w porównaniu z dobrze wyrównanymi chorymi na cukrzycę typu 1. [18,56]

W kilku badaniach wykazano jednak, porównując wpływ insuliny na zużycie glukozy u chorych na cukrzycę i u osób zdrowych, że zarówno CKK, jak i HSH są związane ze znaczną insulinoopornością. [130,133] Jednym z głównych powodów skuteczności małych dawek insuliny jest fakt zalecenia w większości schematów postępowania, aby chorych z CKK lub HSH przed leczeniem insuliną lub w trakcie leczenia intensywnie nawadniać. Wykazano, że sam stan hiperosmolarności wywołuje insulinooporność in vitro i in vivo. [90,130] Wykazano również, że nawodnienie chorego przed leczeniem insuliną przynajmniej 3-krotnie zmniejsza stężenia glukagonu, kortyzolu, katecholamin i aldosteronu, natomiast stężenia hormonu wzrostu, prolaktyny i parathormonu nie wykazują takich zmian. [90]

Spadek glikemii podczas nawadniania jest częściowo spowodowany poprawą filtracji kłębuszkowej i wydalaniem dużych ilości glukozy z moczem. [90,134,135] Niezmniejszenie się stężenia glukozy we krwi może więc wskazywać na niedostateczne nawodnienie lub na upośledzenie czynności nerek. [13] W 2 badaniach samo nawodnienie chorych częściowo korygowało pH i stężenie wodorowęglanów w osoczu, [44,90] lecz w innym badaniu nie obserwowano takiej poprawy, dopóki nie zastosowano insuliny. [128] Ponadto spotyka się bardzo rzadkie przypadki CKK z nadzwyczajną insulinoopornością, odpowiedzialną za wielokrotne hospitalizacje [23] lub w których dla ustąpienia hiperglikemii trzeba podać setki, a nawet tysiące jednostek insuliny [136].


Postępowanie diagnostyczne
Wywiad i badanie fizyczne

CKK i HSH są stanami naglącymi, które wymagają szybkiego rozpoznania i leczenia. W pierwszej kolejności należy przeprowadzić szybki, ale dokładny wywiad i badanie fizyczne, ze zwróceniem szczególnej uwagi na: 1) drożność dróg oddechowych, 2) stan świadomości, 3) stan układu sercowo-naczyniowego i nerek, 4) ogniska zakażenia i 5) stan nawodnienia. [6,137-139]

Te etapy postępowania powinny umożliwić ocenę stopnia zagrożenia i priorytetów w uzyskiwaniu wyników różnych badań laboratoryjnych, aby można było rozpocząć leczenie bez opóźnienia. CKK zwykle rozwija się szybko, w czasie krótszym niż 24 godziny, natomiast HSH bardziej podstępnie - z wielomoczem, polidypsją i utratą masy ciała występującymi na kilka dni przed hospitalizacją. U chorych z CKK częstym objawem są nudności i wymioty. Ból brzucha, sporadycznie obserwowany u dorosłych (a często u dzieci), czasami naśladuje "ostry brzuch". [140] Przyczyna bólu nie została wyjaśniona; przypuszcza się, że jest wywoływany przez odwodnienie tkanki mięśniowej, opóźnione opróżnianie żołądka oraz niedrożność spowodowaną zaburzeniami elektrolitowymi i kwasicą metaboliczną. Kwasica, pobudzając ośrodek oddechowy w rdzeniu przedłużonym, może powodować szybkie i głębokie oddychanie (oddech Kussmaula).

Badanie fizyczne ujawnia takie objawy, jak owocowy zapach wydychanego powietrza (podobny do zapachu rozpuszczalnika lakieru do paznokci) powodowany przez lotny aceton oraz objawy odwodnienia - utratę napięcia skóry, suchość błon śluzowych, tachykardię i niedociśnienie tętnicze. Stan świadomości może się wahać od pełnej przytomności do głębokiej śpiączki, aczkolwiek z utratą przytomności trafia do szpitala <20% chorych z CKK lub HSH. [5,6,8,9,20,23,24]

W HSH przyćmienie świadomości i śpiączka są częstsze, ponieważ u większości chorych - zgodnie z definicją - występuje hiperosmolarność. [20,141] U niektórych chorych z HSH dominują w obrazie klinicznym ogniskowe objawy neurologiczne (niedowład lub niedowidzenie połowicze) i drgawki. [141-144] Chociaż najczęstszym czynnikiem wywołującym przełom hiperglikemiczny jest zakażenie, większość chorych ma prawidłową lub nawet obniżoną temperaturę ciała z powodu rozszerzenia naczyń skórnych albo zmniejszonej dostępności substratów energetycznych.

Najłatwiej wykonalnymi i najpilniejszymi badaniami laboratoryjnymi po szybkim zebraniu wywiadu i przeprowadzeniu badania fizycznego są: oznaczenie stężenia glukozy w kropli krwi z opuszki palca oraz badanie moczu za pomocą pasków testowych z jakościową oceną zawartości glukozy, związków ketonowych, azotynów oraz esterazy leukocytów.

Badania laboratoryjne

Wstępne badania laboratoryjne u chorych z podejrzeniem CKK lub HSH powinny obejmować natychmiastowe badanie gazometryczne krwi tętniczej, oznaczanie stężeń glukozy, azotu mocznika, kreatyniny i elektrolitów oraz osmolalności, badanie moczu oraz ocenę morfologii krwi z obrazem odsetkowym. Należy wykonać posiewy bakteriologiczne moczu, krwi i ewentualnie innych tkanek, i w razie podejrzenia zakażenia zastosować odpowiednie antybiotyki. U dzieci bez chorób serca, płuc lub nerek lekarz może się zdecydować na pomiar pH krwi żylnej zamiast tętniczej. Diagnostykę w kierunku zakażenia można u dzieci pominąć, jeśli nie nasuwa takiego podejrzenia ocena wstępna, ponieważ najczęstszym czynnikiem wywołującym CKK w tej grupie wiekowej jest opuszczanie dawek insuliny.

W tabeli 1. i tabeli 2. podsumowano biochemiczne kryteria rozpoznania oraz empiryczną klasyfikację CKK i HSH. Najszerzej stosowanymi kryteriami diagnostycznymi CKK są: stężenie glukozy we krwi >250 mg/dl, pH krwi tętniczej <7,3, stężenie wodorowęglanów w surowicy <15 mEq/l oraz umiarkowanego stopnia ketonemia i(lub) ketonuria. Nagromadzenie ketokwasów powoduje zwykle kwasicę metaboliczną ze zwiększoną luką anionową. Lukę anionową osocza oblicza się, odejmując stężenie głównych oznaczanych anionów chlorkowych i wodorowęglanowych od stężenia głównego oznaczanego kationu sodowego. Ponieważ zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej oraz całkowite zasoby potasu w ustroju mogą wpływać na jego stężenie, nie uwzględnia się go w obliczaniu luki anionowej. [44,145]

Jako prawidłową lukę anionową przyjmowano wartość 12 mEq/l, a wartości >14-15 mEq/l uważano za wskazujące na kwasicę metaboliczną ze zwiększoną luką anionową. [44,145] Obecnie jednak w większości laboratoriów stężenie jonów sodowych i chlorkowych oznacza się przy użyciu elektrod jonoselektywnych. Stężenie chlorków w osoczu oznaczone przez elektrodę jonoselektywną jest zwykle o 2-6 mEq/l większe od oznaczanego starszą metodą; zatem prawidłowa luka anionowa obliczona na podstawie stężeń zmierzonych współczesnymi metodami wynosi 7-9 mEq/l. [146,147] Przy tych wartościach luka anionowa >10-12 mEq/l będzie wskazywać na kwasicę metaboliczną ze zwiększoną luką anionową. [146,147]

Chociaż te kryteria rozpoznania CKK dobrze służą celom naukowym, w praktyce klinicznej mogą mieć charakter nieco restrykcyjny. Na przykład, większość chorych przyjętych do szpitala z rozpoznaniem CKK ma łagodną kwasicę metaboliczną, natomiast duże stężenie glukozy i kwasu beta-hydroksymasłowego we krwi. [5] Większość chorych z łagodną kwasicą ketonową jest przytomna i może być leczona na ogólnym oddziale szpitalnym. Chorych z łagodniejszą CKK, przytomnych i zdolnych do doustnego przyjmowania pokarmu i leków, można leczyć i obserwować w izbie przyjęć przez kilka godzin, a gdy stan będzie stabilny - wypisać do domu.

U chorych z ciężką kwasicą ketonową stężenie wodorowęglanów wynosi zwykle <10 mEq/l, pH <7,0, a całkowita osmolalność surowicy >300 mOsm/l; zwykle występuje też przyćmienie świadomości. [23] Chorzy ci są bardziej zagrożeni rozwojem powikłań niż chorzy z łagodną lub umiarkowaną kwasicą ketonową. Dlatego klasyfikacja ciężkości CKK wydaje się bardziej stosowna z klinicznego punktu widzenia, ponieważ może pomóc w wyborze miejsca i rodzaju leczenia (p. rozdział "Leczenie"). Klasyfikacja ta musi być powiązana ze zrozumieniem wpływu chorób współistniejących na rokowanie i potrzeby dożylnego leczenia nawadniającego.

Ketonurię i ketonemię, podstawowe cechy diagnostyczne kwasicy ketonowej, ocenia się zwykle metodą z użyciem nitroprusydku. Jednak za pomocą tej reakcji można jedynie półilościowo oznaczyć stężenie kwasu acetooctowego i acetonu. Ocena ciężkości kwasicy ketonowej jest więc zaniżona, ponieważ tą metodą nie wykrywa się kwasu beta-hydroksymasłowego, który jest głównym ketokwasem w CKK. [148] Dlatego w celu ustalenia rozpoznania kwasicy ketonowej preferuje się bezpośrednie oznaczanie kwasu beta-hydroksymasłowego, co jest już możliwe w wielu szpitalach. [149,150]

Kryteria diagnostyczne HSH obejmują: stężenie glukozy w osoczu >600 mg/dl, całkowitą osmolalność surowicy >330 mOsm/kg H2O w nieobecności ciężkiej kwasicy ketonowej. We wcześniejszych badaniach u chorych z HSH stwierdzano jednak większe średnie stężenie glukozy (998 mg/dl) i wiekszą osmolalność (363 mOsm/kg), ze stężeniem azotu mocznika 65 mg/dl, HCO3 - 21,6 mEq/l, sodu - 143 mEq/l, kreatyniny - 2,9 mg/dl i z luką anionową 23,4 mEq/l. [100,151]

Zgodnie z definicją u chorych z HSH pH krwi wynosi >=7,3, stężenie wodorowęglanów >18 mEq/l oraz występuje łagodna ketonemia i ketonuria. U około 50% chorych z HSH występuje kwasica metaboliczna ze zwiększoną luką anionową w wyniku współistniejącej kwasicy ketonowej i(lub) zwiększonego stężenia mleczanów w surowicy. [151] W tabeli 6. przedstawiono metody obliczania luki anionowej oraz całkowitej i efektywnej osmolalności surowicy na podstawie wyników badań biochemicznych.

W niektórych przypadkach rozpoznanie CKK może być utrudniane przez współistnienie innych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Wartość pH krwi tętniczej może być prawidłowa lub nawet zwiększona, zależnie od stopnia kompensacji oddechowej i obecności zasadowicy metabolicznej wywołanej częstymi wymiotami lub stosowaniem diuretyków. [152] Stężenie glukozy we krwi bywa prawidłowe lub tylko nieznacznie zwiększone (<300 mg/dl) u 15% chorych z CKK, podobnie jak u alkoholików lub chorych leczonych insuliną. Ponadto opisuje się dużą zmienność rodzajów kwasicy metabolicznej. W jednym z doniesień u 46% chorych przyjętych do szpitala z powodu CKK występowała kwasica ze zwiększoną luką anionową, u 43% - mieszana kwasica ze zwiększoną luką anionową i hiperchloremiczną kwasicą metaboliczną, a u 11% - tylko hiperchloremiczna kwasica metaboliczna. [105]

U większości chorych z hiperglikemicznymi stanami naglącymi występuje leukocytoza. Stężenie sodu w surowicy u chorych z CKK jest w chwili przyjęcia do szpitala zwykle zmniejszone z powodu osmotycznego przepływu wody z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej w obecności hiperglikemii. W celu oceny ciężkości niedoboru sodu i wody można skorygować stężenie sodu w surowicy, dodając do wyniku pomiaru 1,6 mEq na każde 100 mg/dl stężenia glukozy ponad 100 mg/dl. [153] Stężenie potasu w surowicy u chorych przyjmowanych do szpitala jest na ogół zwiększone z powodu przemieszczenia potasu z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej, wywołanego przez kwasicę, niedobór insuliny i hipertonię. Natomiast w HSH stężenie sodu w surowicy jest zwykle prawidłowe lub zwiększone z powodu ciężkiego odwodnienia. W tych warunkach skorygowane stężenie sodu w surowicy byłoby bardzo duże. Stężenie fosforanów w surowicy u chorych z CKK w chwili przyjęcia do szpitala może być zwiększone pomimo zubożenia jego całkowitych zasobów w ustroju.

Pułapki diagnostyki laboratoryjnej

Oceniając stężenia glukozy i elektrolitów w CKK, wyniki oznaczeń należy interpretować z pewną ostrożnością. Duża hiperlipidemia, niekiedy obserwowana u chorych z CKK, może zaniżyć stężenie glukozy [154] i sodu [155] w surowicy; w takich przypadkach w laboratoriach ciągle używających metod wolumetrycznych lub oznaczeń elektrodami jonoselektywnymi w rozcieńczonych próbkach można stwierdzić odpowiednio rzekomą hipo- lub normoglikemię i hiponatremię. Błędnemu rozpoznaniu można zapobiec, oczyszczając lipemiczną krew przed pomiarem stężenia glukozy lub sodu albo wykonując pomiary elektrodami jonoselektywnymi w próbkach nierozcieńczonych. Stężenie kreatyniny, oznaczane metodą kolorymetryczną, może być fałszywie zawyżone w wyniku interferencji kwasu acetooctowego. [156,157]

Hiperamylazemia, często obserwowana w CKK, może być wynikiem wydzielania pozatrzustkowego [158] i jako objaw zapalenia trzustki wymaga ostrożnej interpretacji. Badanie moczu jest przydatne jedynie do wstępnego rozpoznania glukozurii i ketonurii oraz wykrycia zakażenia układu moczowego. Do ilościowej oceny stężeń glukozy i związków ketonowych badanie moczu nie jest wiarygodne, ponieważ stężenie glukozy w moczu słabo koreluje ze stężeniem we krwi [159,160], a główny związek ketonowy moczu, kwas beta-hydroksymasłowy, nie jest oznaczany standardową metodą z użyciem nitroprusydku [148].

Rozpoznanie różnicowe

Nie u wszystkich chorych z kwasicą ketonową występuje CKK. U alkoholików po pijaństwie zakończonym nudnościami, wymiotami i głodzeniem może występować alkoholowa kwasica ketonowa (AKK). Praktycznie we wszystkich doniesieniach dotyczących AKK wzrost całkowitego stężenia związków ketonowych (7-10 mmol/l) jest porównywalny z opisywanym u chorych z CKK. [161,162] Jednak w badaniach in vitro zmieniony stan oksydo-redukcyjny komórek w AKK spowodowany zwiększeniem stosunku NADH do NAD wiedzie do zmniejszenia ilości pirogronianu i szczawiooctanu, czego następstwem jest upośledzenie glukoneogenezy. [163] Ponadto małe stężenie malonylo-CoA nasila kwasicę ketonową i zwiększa stężenie katecholamin, co powoduje zmniejszenie wydzielania insuliny i wzrost ilorazu stężenia glukagonu do stężenia insuliny. Stwarza to warunki do przesunięcia równowagi reakcji w kierunku wytwarzania kwasu beta-hydroksymasłowego. [163,164]

W konsekwencji chorzy z AKK zwykle mają prawidłową lub nawet zmniejszoną glikemię i znacznie większe stężenie kwasu beta-hydroksymasłowego niż kwasu acetooctowego. Średni stosunek stężeń kwasu beta-hydroksymasłowego i kwasu acetooctowego obserwowany w AKK może wynosić 7-10:1, natomiast w CKK wynosi 3:1.165 Kwasicę ketonową cukrzycową i alkoholową różnicuje stężenie glukozy we krwi. CKK charakteryzuje się hiperglikemią (stężenie glukozy w osoczu >250 mg/dl), a obecność kwasicy ketonowej bez hiperglikemii u alkoholika praktycznie pozwala rozpoznać AKK. Ponadto u chorych z AKK często występuje hipomagnezemia, hipokaliemia i hipofosfatemia, a także hipokalcemia z powodu zmniejszenia wydzielania PTH w wyniku hipomagnezemii. [165]

U niektórych chorych spożywających przez kilka dni mniej niż 500 kcal na dobę może wystąpić łagodna kwasica ketonowa (ketoza głodowa). Osoba zdrowa może się przystosować do długotrwałej głodówki poprzez zwiększenie zużycia związków ketonowych w tkankach obwodowych (mózg i mięśnie) oraz zdolności nerek do zwiększonego wydalania amoniaku, kompensującego wzrost wytwarzania ketokwasów. [91] U chorych z ketozą głodową stężenie wodorowęglanów w surowicy rzadko wynosi <18 mEq/l i nie występuje hiperglikemia.

CKK musi być również różnicowana z innymi przyczynami kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową, takimi jak kwasica mleczanowa, zaawansowana przewlekła niewydolność nerek, przedawkowanie salicylanów oraz spożycie metanolu, glikolu etylenowego lub paraldehydu. Rozpoznanie kwasicy mleczanowej łatwo ustalić na podstawie stężenia mleczanów we krwi (>5 mmol/l), które u chorych z CKK rzadko osiąga takie wartości. [122,127,128] Zmieniony stan oksydo-redukcyjny może jednak maskować kwasicę ketonową u chorych na cukrzycę z kwasicą mleczanową. [166]

Przedawkowanie salicylanów należy podejrzewać w obecności mieszanego zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (pierwotna zasadowica oddechowa i kwasica metaboliczna ze zwiększoną luką anionową) bez zwiększonego stężenia związków ketonowych. Rozpoznanie potwierdza wynik oznaczenia stężenia salicylanów w surowicy, przekraczającego 80-100 mg/dl. Spożycie metanolu wywołuje kwasicę z powodu nagromadzenia kwasu mrówkowego i w mniejszym stopniu kwasu mlekowego. Zatrucie metanolem rozwija się w ciągu 24 godzin od spożycia. Zwykle objawia się bólem brzucha, związanym z zapaleniem błony śluzowej żołądka lub zapaleniem trzustki, oraz zaburzeniami widzenia, od niewyraźnego widzenia do ślepoty, w następstwie zapalenia nerwu wzrokowego. Rozpoznanie potwierdza duże stężenie metanolu we krwi.

Spożycie glikolu etylenowego (płyn przeciw zamarzaniu) powoduje zwiększenie wytwarzania kwasu glikolowego. Za rozpoznaniem spożycia glikolu etylenowego przemawia zwiększona osmolalność surowicy oraz kwasica z dużą luką anionową bez ketonemii, jak również zaburzenia neurologiczne i sercowo-naczyniowe (drgawki i wstrząs) oraz obecność kryształów szczawianu wapnia i hipuranu w moczu. Ponieważ metanol i glikol etylenowy są alkoholami o małej masie cząsteczkowej, na ich obecność w osoczu może wskazywać zwiększona (>20 mOsm/kg) luka osmotyczna osocza, definiowana jako różnica pomiędzy oznaczoną i wyliczoną osmolalnością osocza. O spożyciu paraldehydu świadczy jego charakterystyczny silny zapach w wydychanym powietrzu. W tabeli 7. podsumowano diagnostykę różnicową różnych stanów śpiączkowych w odniesieniu do równowagi kwasowo-zasadowej itp. [167]


Leczenie
Cele leczenia

Cele leczenia w przełomach hiperglikemicznych u chorych na cukrzycę obejmują: 1) zwiększenie objętości krwi krążącej i poprawę perfuzji tkankowej, 2) zmniejszenie glikemii i osmolalności osocza, 3) oczyszczanie surowicy i moczu ze związków ketonowych ze stałą szybkością, 4) korekcję zaburzeń elektrolitowych oraz 5) wykrycie i leczenie stanów wywołujących (tab. 2 i tab. 3).

Monitorowanie

Jak przedstawiono na rysunku 4. i rysunku 5., glikemię trzeba oznaczać w trakcie leczenia co 1-2 godzin. Stężenia elektrolitów i fosforanów w surowicy oraz pH krwi żylnej oznacza się co 2-6 godzin, zależnie od reakcji chorego na leczenie.

Przede wszystkim trzeba wykryć i wyeliminować czynnik wywołujący. W tabeli 7. przedstawiono diagnostykę laboratoryjną metabolicznych przyczyn kwasicy i śpiączki. Do rejestracji podstawowych parametrów życiowych, objętości i szybkości podawanych płynów, dawkowania insuliny, diurezy oraz do oceny skuteczności leczenia niezwykle przydatna jest karta pokazana na rysunku 6. [6]

Rysunek 4. i rysunek 5. przedstawiają schemat postępowania stosowany z powodzeniem przez autorów w leczeniu CKK i HSH u dorosłych chorych.

W leczeniu dzieci z CKK istnieją pewne różnice, które opisano dalej. Schemat leczenia dzieci z CKK lub HSH ukazano na rysunku 7.

Uzupełnianie wody i elektrolitów

Ciężkość niedoboru płynu i sodu - jak pokazano w tabeli 2. - jest determinowana głównie przez czas trwania hiperglikemii, czynność nerek oraz doustne przyjmowanie przez chorego soli i wody. [23,24,44,145,167-175] Stopień odwodnienia i hipowolemii można oszacować badaniem lekarskim44 według poniższych wskazówek, pamiętając, że kryteria te są mniej wiarygodne u chorych z neuropatią i upośledzonymi odruchami sercowo-naczyniowymi:

Ortostatyczne przyspieszenie tętna bez zmiany ciśnienia krwi wskazuje na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego o ~10% (tj. ~2 l 0,9% NaCl).
Ortostatyczny spadek ciśnienia krwi (>15/10 mm Hg) wskazuje na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego o 15-20% (tj. 3-4 l).
Niedociśnienie tętnicze w pozycji leżącej wskazuje na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego o >20% (tj. >4 l).
Stosowanie izotonicznych albo hipotonicznych roztworów NaCl w leczeniu CKK i HSH ciągle budzi kontrowersje, lecz istnieje zgodność co do tego, że zarówno w CKK, jak i HSH pierwszy litr płynu nawadniającego powinien stanowić 0,9% roztwór NaCl, przetoczony możliwie jak najszybciej w ciągu pierwszej godziny. W ciągu następnych 2 godzin chory powinien otrzymać 500-1000 ml/h 0,45% lub 0,9% roztworu NaCl (zależnie od stanu nawodnienia i stężenia sodu w surowicy).

Stan nawodnienia można również oszacować, obliczając całkowitą i efektywną osmolalność osocza oraz skorygowane stężenie sodu w surowicy. Całkowitą osmolalność osocza można obliczyć z równania: 2 x oznaczone Na+ (mEq/l) + glukoza (mg/dl)/18 + azot mocznika (mg/dl)/2,8. Całkowita osmolalność, obliczona lub oznaczona za pomocą pomiaru obniżenia punktu zamarzania, nie jest równoznaczna z tonią, ponieważ tylko te osmolity, które są względnie "uwięzione" w przestrzeni pozakomórkowej, efektywnie wywołują osmotyczny przepływ wody z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej.

Mocznik stanowi nieefektywne osmole, stąd efektywną osmolalność oblicza się ze wzoru: 2 x oznaczone Na+ (mEq/l) + glukoza (mg/dl)/18. [45,172] Skorygowane stężenie sodu w surowicy >140 mEq/l i wyliczona całkowita osmolalność >340 mOsm/kg H2O wiążą się z dużym niedoborem wody. [20,23,167-171] Obliczoną całkowitą i efektywną osmolalność można powiązać ze stanem świadomości - stupor i śpiączka zwykle występują przy całkowitej i efektywnej osmolalności wynoszących odpowiednio >340 i 320 mOsm/kg H2O. [21,23,174] Stupor lub śpiączka przy braku takiej hiperosmolalności wymaga pilnego poszukiwania innych przyczyn zaburzeń świadomości. [145] Ciężka hipertonia również często jest związana z dużym niedoborem sodu i wstrząsem hipowolemicznym. [21,168-174]

Wstępnym celem leczenia nawadniającego jest przywrócenie objętości płynu pozakomórkowego przez dożylne przetoczenie izotonicznego roztworu NaCl [175] dla odtworzenia objętości wewnątrznaczyniowej; zmniejsza to stężenie hormonów przeciwregulacyjnych i glukozy we krwi, [90] co powinno zwiększyć wrażliwość na insulinę [130]. Początkowo przetacza się izotoniczny (0,9%) roztwór NaCl, nawet u chorych z HSH i chorych z CKK i znaczną hipertonią, zwłaszcza u chorych z dużym niedoborem sodu objawiającym się niedociśnieniem tętniczym, tachykardią i skąpomoczem. Izotoniczny roztwór NaCl jest hipotoniczny względem płynu pozakomórkowego chorego i pozostaje w pozakomórkowej przestrzeni wodnej. [175]

Przetaczanie hipotonicznego roztworu NaCl, którego skład jest podobny do płynu traconego przez diurezę osmotyczną, prowadzi do stopniowego uzupełniania niedoborów zarówno w przestrzeni śród-, jak i pozakomórkowej. [175] Wybór roztworu do uzupełniania niedoborów oraz szybkość przetaczania w HSH nadal budzą kontrowersje. Niektórzy eksperci polecają stosowanie od początku płynu hipotonicznego, jeżeli efektywna osmolalność wynosi >320 mOsm/ kg H2O, inni zaś - stosowanie roztworu izotonicznego. Jak przedstawiono na rysunku 5., po przetoczeniu w ciągu pierwszej godziny litra 0,9% roztworu NaCl przetacza się 0,45% lub 0,9% roztwór NaCl, zależnie od skorygowanego stężenia sodu w surowicy i stanu hemodynamicznego chorego.

Przy stężeniu glukozy we krwi <250 mg/dl w CKK i <300 mg/dl w HSH powinno się do przetaczanego płynu dodać glukozę, zwykle roztwór 5%, choć w rzadkich przypadkach do utrzymania glikemii i eliminacji ketonemii konieczne bywa zastosowanie 10% roztworu glukozy. Dodanie glukozy pozwala na ciągłe podawanie insuliny do czasu opanowania ketogenezy w CKK i na uniknięcie zbyt szybkiej korekty hiperglikemii, co mogłoby wywołać obrzęk mózgu (zwłaszcza u dzieci). [176]

Kolejnym ważnym aspektem leczenia nawadniającego, zarówno w CKK, jak i HSH, jest uzupełnianie bieżących strat z moczem. Niedostosowanie uzupełniania płynów do strat z moczem prowadzi do opóźnienia w wyrównaniu niedoboru sodu, potasu i wody. [21,170,176] Przewodnienia należy się obawiać, lecząc dzieci z CKK, dorosłych z upośledzoną czynnością nerek lub serca oraz chorych w starszym wieku z rozpoczynającą się zastoinową niewydolnością serca. Z chwilą ustabilizowania ciśnienia krwi dzięki przetoczeniu 10-20 ml 0,9% NaCl/kg/h w ciągu 1-2 godzin leczenie nawadniające powinno się prowadzić wolniej (rys. 4. i rys. 5.).

Zmniejszenie stężenia glukozy i związków ketonowych we krwi powinno spowodować ustąpienie diurezy osmotycznej w CKK. Wynikający z tego spadek objętości moczu powinien prowadzić do zwolnienia dożylnego uzupełniania płynów. Zmniejsza to ryzyko retencji wolnej wody, przyczyniającej się do obrzęku mózgu, szczególnie u dzieci. Czas trwania dożylnego uzupełniania płynu u dorosłych i u dzieci wynosi około 48 godzin, zależnie od klinicznej odpowiedzi na leczenie. Jednak u dziecka, gdy tylko osiągnie się stabilność hemodynamiczną i ustąpią wymioty, bezpieczniejsze i równie skuteczne jest dalsze nawadnianie doustne.

Leczenie insuliną

Do stosowania małych dawek insuliny powrócono w USA w latach 70. po tym, jak w badaniu z randomizacją uzyskano podobne wyniki leczenia dużymi dawkami insuliny podawanej dożylnie i podskórnie (całkowita dawka 263 +/-45 j.) oraz małymi dawkami insuliny (całkowita dawka 46 Ě5 j.) wstrzykiwanymi domięśniowo po intensywnym nawodnieniu. Ponadto w grupie otrzymującej insulinę w małych dawkach znamiennie rzadziej występowały hipokaliemia i hipoglikemia.122 Obserwacje te potwierdzono w licznych późniejszych badaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. [23,123-128]

W tym okresie zadawano ważne pytanie o optymalną drogę podawania insuliny. [17] W jednym badaniu porównawczym 45 chorych przydzielono losowo po 15 do grup, w których otrzymywali insulinę w małych dawkach dożylnie, podskórnie lub domięśniowo. Leczenie rozpoczynano od wstrzyknięcia 0,33 j./kg mc., a następnie wstrzykiwano 7 j. insuliny krótko działającej na godzinę. [127] We wszystkich 3 grupach uzyskano podobne wyniki leczenia w zakresie ocenianych parametrów skuteczności. Jednak w ciągu pierwszych 2 godzin leczenia w grupie otrzymującej insulinę dożylnie stwierdzono większy spadek stężenia glukozy i związków ketonowych w osoczu, natomiast u chorych otrzymujących insulinę we wstrzyknięciach podskórnych lub domięśniowych w pierwszej godzinie leczenia obserwowano raczej wzrost niż spadek stężenia związków ketonowych.

Co ciekawe, zmniejszenie glikemii o 10%, przyjęte jako zadowalające w pierwszej godzinie insulinoterapii, osiągnięto u 90% chorych otrzymujących insulinę dożylnie, a tylko u 30-40% w grupach wstrzyknięć podskórnych i domięśniowych. Chorzy w tych grupach wymagali drugiej i trzeciej dawki insuliny do uzyskania oczekiwanego spadku stężenia glukozy. Ponieważ 15 z 45 chorych nigdy wcześniej nie otrzymywało insuliny, można było oznaczyć u nich stężenie immunoreaktywnej insuliny (IRI) w czasie leczenia. Oznaczenia wykonane w ciągu 8 godzin leczenia dały następujące wyniki: 1) dożylne początkowe wstrzyknięcie insuliny spowodowało w ciągu kilku minut wzrost stężenia IRI do >3000 uU/ml; 2) podobna dawka insuliny wstrzyknięta podskórnie lub domięśniowo zaledwie podwoiła wyjściowe stężenie IRI do ~20 uU/ml w ciągu 15-30 minut, i upłynęło około 4 godzin, zanim stężenie insuliny w osoczu osiągnęło plateau na poziomie 100 uU/ml.

Przy insulinoterapii dożylnej stężenie IRI obniżało się po początkowym szczycie i ustalało na takim samym poziomie, jak w grupach wstrzyknięć podskórnych lub domięśniowych, tzn. około 100 uU/ml w ciągu 4 godzin. Tempo zmniejszania się stężeń glukozy i związków ketonowych po pierwszych 2 godzinach było porównywalne we wszystkich 3 grupach. [88] W następnym badaniu podanie połowy wstępnej dawki insuliny we wstrzyknięciu dożylnym, a drugiej połowy domięśniowo lub podskórnie okazało się tak samo skuteczne w obniżaniu stężenia związków ketonowych, jak wstrzyknięcie całej dawki dożylnie. [128] Ponadto wykazano, że dodanie albuminy do roztworu w celu zapobiegania adsorpcji insuliny na powierzchniach drenów i pojemników nie było konieczne.

Ustalono, że insulinooporność występuje u wielu chorych na cukrzycę typu 1 (bez CKK) i u większości chorych na cukrzycę typu 2. [44] Podczas ciężkiej CKK występują dodatkowe czynniki, takie jak stres (zwiększone stężenia hormonów przeciwregulacyjnych), związki ketonowe, WKT, zagęszczenie krwi, niedobory elektrolitowe [132] i szczególnie hiperosmolalność, które nasilają insulinooporność. Samo uzupełnienie wody i elektrolitów może jednak zmniejszyć insulinooporność przez obniżenie stężeń hormonów przeciwregulacyjnych i hiperglikemii, jak również przez zmniejszenie osmolalności, dzięki czemu komórki lepiej reagują na insulinę. [90,130] Leczenie małymi dawkami insuliny jest zatem najskuteczniejsze, gdy jest poprzedzone lub prowadzone równocześnie z uzupełnianiem wody i elektrolitów.

W obecnie proponowanym schemacie postępowania dawkowanie insuliny jest zasadniczo takie samo w CKK i HSH, lecz z powodu większych zaburzeń świadomości w HSH zalecamy u chorych stosowanie insuliny dożylnie (rys. 4. i rys. 5.). Należy podkreślić, że u chorych z CKK lub HSH insulinoterapię powinno się stosować po oznaczeniu wyjściowych stężeń elektrolitów w surowicy i rozpoczęciu przetaczania pierwszego litra 0,9% roztworu NaCl. Leczenie insuliną rozpoczyna się od dożylnego wstrzyknięcia 0,15 j./kg lub 10 j. insuliny krótko działającej, po czym podłącza się wlew dożylny z szybkością 0,1 j./kg/h albo wstrzykuje podskórnie lub domięśniowo 7-10 j./h. U dzieci początkowa dawka insuliny może wynosić 0,1 j./kg w ciągłym wlewie, ewentualnie poprzedzonym wstrzyknięciem nasycającym. Niektórzy endokrynolodzy dziecięcy nie przekraczają u dzieci 3 j./h.

Jak wcześniej wspomniano, [26,127] szybkość wchłaniania insuliny krótko działającej wstrzykniętej domięśniowo lub podskórnie jest porównywalna, przy czym wstrzyknięcia podskórne są mniej bolesne. W przypadku wstrząsu hipowolemicznego, ze względu na zmniejszoną perfuzję tkankową, powinno się jednak stosować insulinę wyłącznie dożylnie. Jak przedstawiono na rysunku 4. i rysunku 5., szybkość podawania insuliny zmniejsza się do 0,05-0,1 j./kg/h, gdy stężenie glukozy we krwi osiągnie 250-300 mg/dl. W tym momencie do roztworu nawadniającego dodaje się 5% lub rzadziej 10% roztwór glukozy w celu utrzymania glikemii na odpowiednim poziomie (dostosowując dawki insuliny), dopóki chory nie zostanie wyprowadzony z CKK (tzn. HCO3 >18 mEq/l, luka anionowa =<12 i pH >7,3) lub HSH (osmolalność <315 mOsm/kg i chory jest przytomny).

Pomiary stężenia glukozy we krwi co 60 minut wskażą, czy dotychczasowe postępowanie jest wystarczające dla uzyskania stałego spadku glikemii. Jeśli stężenie glukozy nie zmniejsza się z szybkością 50-70 mg/dl/h, należy ponownie ocenić u chorego stan wolemii, aby się upewnić co do stanu nawodnienia. Dodatkowym czynnikiem, który może być odpowiedzialny za brak spadku glikemii, jest błąd przy przygotowaniu roztworu insuliny do wlewu; czynność należy powtórzyć, zwracając większą uwagę na właściwe dodanie insuliny do roztworu. Jeżeli wlew nadal jest nieskuteczny, powinno się go przyspieszyć aż do uzyskania pożądanego efektu obniżenia glikemii.

Potas

W tabeli 2. przedstawiono typowe niedobory potasu, stanowiące głównie straty komórkowe w CKK i HSH. Hiperosmolalność płynu pozakomórkowego wtórna do hiperglikemii powoduje przemieszczenie wody i potasu z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej, co w efekcie daje prawidłowe lub zwiększone stężenie potasu w surowicy pomimo jego niedoboru w ustroju wynoszącego 500-700 mEq/l. [44,177-179] To przemieszczanie potasu jest dalej nasilane przez niedobór insuliny oraz kwasicę i przyspieszony rozpad białek śródkomórkowych. [180]

Za niedobór potasu ostatecznie odpowiada jego nadmierna utrata z moczem w wyniku diurezy osmotycznej ze zwiększonym dowozem wody i sodu do miejsc wydzielania potasu w kanaliku dystalnym. [177-180] Wtórny hiperaldosteronizm oraz wydalanie z moczem ketoanionów jako soli potasowych dalej zwiększają utratę potasu.

Podczas leczenia CKK i HSH nawadnianiem i insuliną typowo występuje szybkie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu, gdyż przemieszcza się on z powrotem do przestrzeni śródkomórkowej. Nie powinno się jednak uzupełniać potasu, zanim jego stężenie w surowicy spadnie poniżej 5,5 mEq/l. Zalecamy podawanie 1/3 dawki potasu w postaci fosforanu, aby uniknąć nadmiernej podaży jonów chlorkowych oraz zapobiec ciężkiej hipofosfatemii. Inni w celu uniknięcia nadmiernego obciążenia chlorem stosują octan potasu. Ponieważ hipokaliemia jest najbardziej zagrażającym życiu zaburzeniem elektrolitowym występującym podczas leczenia, w rzadkich przypadkach (4-10%) chorych z hipokaliemią [179] uzupełnianie potasu powinno się rozpocząć przed insulinoterapią, a insulinę podawać dopiero wtedy, gdy stężenie potasu w osoczu przekroczy 3,3 mEq/l. Dożylna dawka potasu zasadniczo nie powinna przekroczyć 40 mEq w ciągu pierwszej godziny; następnie dla utrzymania stężenia potasu w przedziale 4-5 mEq/l trzeba podawać 20-30 mEq/h. Podczas podawania potasu chorym z hipokaliemią lub z zaburzeniami rytmu serca innymi niż tachykardia zatokowa zalecamy monitorowanie elektrokardiogramu.

Wodorowęglany

W większości aktualnych artykułów przeglądowych nie zaleca s

Krzabr wszystko ok tylko komu sie bedzie chciało tyle czytać

masakra!
jutro poczytam
sog w kazdym dziale gdzie zawitasz
no i dawaj dalej :)

Też jutro przeczytam - wreszcie się coś dzieje...

ja takze dzisaj to przeczytam...ale to jak sie obudze z ranca:]
krzabr swietna robota,sog juz nie wejdzie

krzabr ale ten art jest o cukrzycu i powiklaniach z nia zwiazanych a nie hiperprolaktemi

czesc przydatna bo w zrozumialy sposob wyjasnia pare procesow...

wstaw jeszcze rysunki do textu...

ja tutaj wtrace pytanie odnosnie stosowania vit b6 celem obnizenia prolaktyny.Jak długo mozna stosować ta witamine w takich dawkach bo jak wiadomo dawka 600mg na dzień to jest duzo ponad norme??

nom srednio na jeza z 300%. ale spoko luzz uzupełniaj ją b-compleksem i zadnych jazd byc niepowinno. chyba ze zaczniesz pzekraczać dawke 1+gr.

ale mnie tutaj chodzi konkretnie jak długo mozna jechać na takiej dawce żeby nie miało to negatywnego skutku na nasz organizm

Krzabr łap soga...kawał roboty!!