Jakie środki mogą powodować uszkodzenia wątroby?

We współczesnym świecie dla wątroby groźne są np.: 

  • alkohol,
  • wirusy, takie jak HCV,
  • sterydy anaboliczno-androgenne oraz prohormony (doustne – szczególnie winstrol, metanabol, anapolon, metylowany testosteron, metylowany masteron czyli superdrol, methepitiostane, madol; większość prohormonów jest bardziej toksyczna dla wątroby od doustnych SAA),
  • doustne środki antykoncepcyjne,
  • diklofenak, środek z grupy NLPZ, może wywołać na tyle poważne skutki uboczne, iż konieczna jest hospitalizacja u  23 na 100 000 pacjentów [20],
  • ibuprofen, sulindac (środki z grupy NLPZ),
  • antybiotyki (np. amoksycyklina, sulfonamidy),
  • leki antyarytmiczne (np. amiodaron, quinidine),
  • leki obniżające lipidy (np. atorwastatyna, simwastatyna),
  • leki immunosupresyjne (np. azathioprine / azathioprinum, infliximab),
  • środki zwiotczające mięśnie (np. dantrolene),
  • cytostatyki (np. floxuridine, thioguanine),
  • leki przeciwgruźlicze (np. rifampin/ryfampicyna, isoniazid),
  • leki obniżające ciśnienie (np. metyldopa),
  • leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol),
  • leki przeciwwirusowe (np. z grupy NRTI ang. Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs),
  • leki na stwardnienie rozsiane (np. interferon beta),
  • leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina),
  • leki tyreostatyczne (np. propylotiouracyl),
  • z pewnością groźne dla nerek i wątroby oraz rakotwórcze mogą być chińskie zioła odchudzające (lida dai dai hua jiao nang, meizitanc zielony i czerwony) stwierdzano tam występowanie fenoloftaleiny (rakotwórcza), dodatek kortykosteroidów (wywołują ogólnoustrojowe zaburzenia), indometacinum (środek z grupy NLPZ), phenytoinu (lek przeciwpadaczkowy), prometazyny (antagonista receptora H1 I generacji, pochodna fenotiazyny), klometiazolu (lek nasenny, uspokajający, spazmolityczny i przeciwdrgawkowy) chlorpheniraminy, diklofenaku (środek z grupy NLPZ), triamteren (lek moczopędny) czy nawet składnik viagry, sildenafil. Dodatkowo odnaleziono metabolity sibutraminy [21].

Źródła w tekście oraz “Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents”

Organizm narażony na doustne SAA może po wielu miesiącach reagować zmianami, włóknieniem, powstawaniem gruczolaków wątroby (ang. hepatic adenomas). O ironio, 90% gruczolaków wątroby diagnozuje się u pań... stosujących doustne środki antykoncepcyjne. Wpływają one na pobudzenie receptorów androgenowych i estrogenowych w wątrobie [14]. W niektórych przypadkach długotrwałe stosowanie farmakologii grozi rakiem wątroby; ryzyko zezłośliwienia gruczolaka wątrobowego dotyczy 4,5 do 9% przypadków [15-18]. Wtedy powstaje HCC (hepatocellular carcinoma),  czyli rak wątrobowokomórkowy (w największej mierze dotyczy to alfa-alkilowanych, doustnych SAA). Co roku rak wątrobowokomórkowy zabija 750 000 osób na świecie. Równie groźne są środki iniekcyjne, takie jak metanabol czy winstrol, które w istocie mają podobną toksyczność co odmiany doustne (tylko na chwilę omijamy problem pierwszego przejścia, struktura leku nie jest zmieniona). Należy pamiętać, iż proces zniszczeń w wątrobie nie musi manifestować się przez wiele miesięcy. W jednym z badań pacjent doczekał się potężnych skutków ubocznych. 

35 latek stosował:

  • sterydy przez 15 lat,
  • cykle trwające po 8 tygodni, z przerwą 2 tygodnie pomiędzy,
  • oralne środki: stanazolol oraz oxymetholone (anapolon),
  • iniekcyjne: nandrolone, testosteron enanthate (długie estry) oraz metenolon enanthate (primobolan).

Ok, jak myślicie ile mógł brać oralnych SAA? Dużo, bardzo dużo: 400 mg dziennie! Wspomniany pacjent tylko oralnych środków stosował więcej niż Schwarzenegger w szczycie formy.  Jakby tego było mało, dostarczał również 600 mg iniekcyjnych SAA, 2-3x w tygodniu – to znaczy 1,2-1,8 g SAA! Oczywiście, takie bombardowanie organizmu chemią, przez kilkanaście lat nie mogło pozostać obojętne.

U pacjenta stwierdzono silne powiększenie wątroby, uwaga: tylko przy niewielkim przekroczeniu wskaźników:

  • ALAT (Aminotransferaza alaninowa): 75 IU/l (norma wynosi: 5-45 U/L),
  • aspAT / AST (Aminotransferaza asparaginianowa): 53 IU/l (norma: 8-46 U/L),
  • fosfataza alkaliczna: 403 IU/l (norma: < 270 IU/l),
  • bilirubina całkowita 1,6 mg/dl (norma: 02-1,1 mg/dl),
  • uszkodzenie mięśni (kinaza kreatynowa CPK) wyniosło 298 U/l; (norma: 40 – 200 U/l).

A to znaczy, że można mieć poważne problemy zdrowotne, a badania krwi i enzymów pokażą (niemal) okaz zdrowia. Dopiero badanie ultrasonograficzne wątroby wykazały dwie duże zmiany wątroby (nowotwory), jedna – 6 cm w lewym płacie, druga 12 cm w prawym płacie. W większej zmianie wykryto krwawienie. W pierwszej diagnozie ustalono, że są to gruczolaki wątroby. W badaniu rezonansem magnetycznym (MRI) ustalono, że są to zmiany martwicze i/lub krwawienia w obrębie gruczolaka. Pacjenta zapisano do programu przeszczepu wątroby. Po kilku latach jego stan się poprawił, a gruczolaki zmniejszyły się [13].

Sylimaryna - charakterystyka

Sylimaryna to ekstrakt z Silybum marianum (znanego jako ostropest plamisty) lub milk thistle (oset mleczny). Zawiera on 5 flawonolignanów (silybinę, izosilybinę, silykrystinę, izosilykrystinę oraz dihydroksysilybinę silydianiny) oraz flawonoid (taksyfolinę) [1,2]. Wśród tych substancji za najważniejszą uznaje się silybinę, w gotowym produkcie stanowi ona do 70% mieszanki. Występuje w postaci dwóch diastereoizomerów (silybina A i B). Najprawdopodobniej właściwości lecznicze ostropestu plamistego były znane już starożytnym Egipcjanom (istnieją na ten temat dowody archeologiczne).

Ze względu na swoje właściwości farmakokinetyczne silymaryna ma niską biodostępność przy podaniu doustnym z powodu braku rozpuszczalności w wodzie. Absorpcja w jelitach jest nieefektywna, dodatkowo sylimaryna silnie podlega efektowi pierwszego przejścia. Efekt pierwszego przejścia to w farmakologii parametr mówiący o tym, ile substancji zostanie utracone przy kontakcie z wątrobą. Te dwa mechanizmy znacząco wpływają na skuteczność silymaryny w narządzie docelowym i jej stężenie. Ograniczenie to udało się obejść poprzez sprzęgnięcie silymaryny z fosfatydylocholiną lub poprzez nowe koniugaty (gluko, manno, galaktoz, lakto), które mają dobrą rozpuszczalność w wodzie i silne działanie antyoksydacyjne.

Silymaryna:

  • „wyłącza” przekazywanie sygnałów prozapalnych wynikających z aktywacji NF-κB, co zmniejsza syntezę cytokin takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), interleukina 1 oraz 6 (IL-1, IL-6) oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF),
  • ma działanie antyoksydacyjne,
  • jest modulatorem ścieżki hormonalnej (wpływa na estrogeny, insulinę),
  • reguluje transport leków do komórki,
  • ma działanie antynowotworowe [4-9],
  • wykazuje działanie przeciwcukrzycowe poprzez wpływ na PPAR-γ,
  • przeciwdziała włóknieniu („Niektórzy autorzy podają, że u pacjentów nadużywających alkohol przyjmowanie preparatu zmniejszyło śmiertelność, a także zahamowało włóknienie w jego początkowym stadium”) [11],
  • pobudza wydzielanie żółci [12]. 

Czy silymaryna jest skuteczna przy stosowaniu sterydów anaboliczno-androgennych?

Istnieją co do tego duże wątpliwości, gdyż podawanie 3 kapsułek dziennie, z których każda zawierała 140 mg silymariny nie spowodowało zmian w aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4/5 [3].

W badaniu Marina Kawaguchi-Suzuki [3] z 2014 r. 12 ochotnikom podano:

  • 10 mg midazolamu (Roche Laboratories), dla oceny aktywności CYP3A4/5,
  • 200 mg kofeiny (GlaxoSmithKline) dla oceny aktywności CYP1A2,
  • 500 mg tolbutamidu (Pharmacia and Upjohn, lek hipoglikemizujący), dla oceny aktywności CYP2C9,
  • 30 mg dekstromorfanu (lek przeciwkaszlowy), dla oceny aktywności CYP2D6.

Wiele razy pobierano krew, szacując aktywność cytochromu P450, który katalizuje oksydacyjny metabolizm szeregu związków, w tym leków. Przykładowo  CYP19 (skrót CYP oznacza cytochrom P450) to aromataza. Cytochrom P450 aromatazy wiąże androgenne steroidy C19 i katalizuje serię reakcji, prowadzących do powstania w pierścieniu A steroidu pierścienia fenolowego, charakterystycznego dla estrogenów C18” [22]. „U mężczyzn 85% estra­diolu i ponad 95% estronu jest produkowane w wyniku aromatyzacji, odpowiednio z testoste­ronu i androstendionu.”

Androstendion => CYP 19 => estron

Testosteron => CYP19 => estradiol (E2)

Po 7 dniach ochotnicy dostali zapas sylimaryny i brali środek 3x dziennie (420 mg) przez 14 dni. Później powtórzono eksperyment z tymi samymi lekami, pobierając krew o tej samej porze. Podawano również 1 kapsułkę (140 mg silymariny) razem z lekami. Nie odnotowano wpływu sylimaryny na aktywność cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4/5). Istnieją doniesienia dotyczące wpływu silymariny na raka wątrobowokomórkowego, marskość wątroby, niealkoholowe stłuszczenie wątroby oraz alkoholowe stłuszczenie wątroby, a nawet w kuracji przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [1]. W większości były prowadzone na zwierzętach, wyniki niekoniecznie muszą znaleźć przełożenie na człowieka.

Czy warto wypróbować podobny preparat?

Myślę, że z pewnością. Osoby niszczące wątrobę alkoholem i dodatkowo dużymi dawkami doustnych SAA nie powinny jednak liczyć na znaczącą poprawę jej stanu. Najpierw trzeba zacząć od zmiany środków na iniekcyjne oraz zrezygnować z częstego nadużywania alkoholu – co jest przywarą wielu trenujących w klubach.

Referencje:

  1. Alessandro Federico *, Marcello Dallio and Carmelina Loguercio “Silymarin/Silybin and Chronic Liver Disease: A Marriage of Many Years” http://www.mdpi.com/1420-3049/22/2/191/htm
  2. Doc. dr hab. farm. Aleksander Ożarowski  „Ostropest i sylimaryna (1) - kluczowe zioła w leczeniu wątroby”
  3. Marina Kawaguchi-Suzuki, Reginald F. Frye, Hao-Jie Zhu, Bryan J. Brinda, Kenneth D. Chavin, Hilary J. Bernstein, and John S. Marko  The Effects of Milk Thistle (Silybum marianum) on Human Cytochrome P450 Activity". https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4164972/pdf/dmd.114.057232.pdf
  4. Sinnberg, T.; Menzel, M.; Kaesler, S.; Biedermann, T.; Sauer, B.; Nahnsen, S.; Schwarz, M.; Garbe, C.; Schittek, B. Suppression of casein kinase 1α in melanoma cells induces a switch in β-catenin signaling to promote metastasis. Cancer Res. 2010, 70, 6999–7009. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Klaus, A.; Birchmeier, W. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat. Rev. Cancer 2008, 8, 387–398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Liu, C.; Li, Y.; Semenov, M.; Han, C.; Baeg, G.H.; Tan, Y.; Zhang, Z.; Lin, X.; He, X. Control of β-catenin phosphorylation/degradation by a dual-kinase mechanism. Cell 2002, 108, 837–847. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Hart, M.; Concordet, J.P.; Lassot, I.; Albert, I.; del los Santos, R.; Durand, H.; Perret, C.; Rubinfeld, B.; Margottin, F.; Benarous, R.; et al. The F-box protein β-TrCP associates with phosphorylated β-catenin and regulates its activity in the cell. Curr. Biol. 1999, 9, 207–210. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Agarwal, R. Cell signaling and regulators of cell cycle as molecular targets for prostate cancer prevention by dietary agents. Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1051–10591. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Wang, J.Y.; Chang, C.C.; Chiang, C.C.; Chen, W.M.; Hung, S.C. Silibinin suppresses the maintenance of colorectal cancer stem-like cells by inhibiting PP2A/AKT/mTOR pathways. J. Cell. Biochem. 2012, 113, 1733–1743. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Singh, R.P.; Agarwal, R. Prostate cancer prevention by silibinin. Curr. Cancer Drug Targets 2004, 4, 1–11.
  11. Joanna Górka-Dynysiewicz, Jolanta Zuwała-Jagiełło, Maria Warwas „Włóknienie wątroby – strategie leczenia”  http://www.ptfarm.pl/pub/File/Farmacja%20Polska/2010/02-2010/05%20%20Wloknienie%20watroby.pdf
  12. Saller, R.; Melzer, J.; Reichling, J.; Brignoli, R.; Meier, R. An updated systematic review of the pharmacology of silymarin. Forsch. Komplementmed. 2007, 14, 70–80.
  13. “Hepatocellular adenomas associated with anabolic androgenic steroid abuse in bodybuilders: a report of two cases and a review of the literature” http://bjsm.bmj.com/content/39/5/e27.full.pdf+html-
  14. Philipp Solbach,corresponding author1 Andrej Potthoff,1 Hans-Jürgen Raatschen,2 Bisharah Soudah,3 Ulrich Lehmann,3 Andrea Schneider,1 Michael J. Gebel,1 Michael P. Manns,1 and Arndt Vogel1 “Testosterone-receptor positive hepatocellular carcinoma in a 29-year old bodybuilder with a history of anabolic androgenic steroid abuse: a case report”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4461943/
  15. Fischer SE. Hepatocellular carcinoma arising in hepatic adenoma: diagnostic and management implications. Diagn Histopathology. 2014;20(6):257–61.
  16. Kim DH, Kim SU, Nam DH, Choi YJ, Park SM, Lee CK, et al. A case of hepatocellular carcinoma within hepatocellular adenoma in a non-cirrhotic male. Korean J Intern Med. 2009;24(2):147–52. doi: 10.3904/kjim.2009.24.2.147. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  17. Ronald M, Woodfield J, McCall J, Koea J. Hepatic adenomas in male patients. HPB (Oxford) 2004;6(1):25–7. doi: 10.1080/13651820310020846. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Stoot JH, Coelen RJ, De Jong MC, Dejong CH. Malignant transformation of hepatocellular adenomas into hepatocellular carcinomas: a systematic review including more than 1600 adenoma cases. HPB (Oxford) 2010;12(8):509–22. doi: 10.1111/j.1477-2574.2010.00222.x.
  19. Einar S. Björnsson “Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4783956/
  20. Laine L1, Goldkind L, Curtis SP, Connors LG, Yanqiong Z, Cannon CP. “How common is diclofenac-associated liver injury? Analysis of 17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial”.
  21. „Chinese slimming capsules containing sibutramine sold over the Internet: a case series.” Dtsch Arztebl Int. 2009 Mar;106(13):218-22. Epub 2009 Mar 27. Müller D, Weinmann W, Hermanns-Clausen M. Giftinformationszentrum Nord, Zentrum Pharmakologie und Toxikologie Göttingen, Germany.
  22. Izabella Czajka, Wojciech Zgliczyński “Gynecomastia – pathogenesis, diagnosis and treatment” Department of Endocrinology, Medical Center for Postgraduate Education, Warsaw