Regulacja hormonalna łaknienia i otyłości - leptyna, rola i wydzielanie

Leptyna i grelina regulują podaż pokarmu, łaknienie – mogą odpowiadać za utrzymanie homeostazy energetycznej. Wielu współczesnych „dietetycznych guru”, pisarzy, dziennikarzy powinno swoje książki i artykuły umieszczać w dziale „fantastyka naukowa” lub „bajki”. Po przejrzeniu kilkunastu książek w księgarni przestaniesz dziwić się, czemu ludzie nie odnoszą sukcesu.

1. W poszukiwaniu źródeł problemu
2. Otyłość to problem każdego, bo ty za to płacisz!
3. Ile kosztuje otyłość?
4. Programy, które nie działają
5. Aktywność hormonalna tkanki tłuszczowej – jakie ma znaczenie?
6. Jaką rolę pełni leptyna u człowieka?
7. Co wpływa na wydzielanie leptyny? 
8. Wysoka podaż węglowodanów w posiłku i paradoks leptyny
9. Czy leptyna jest pozytywnym, czy negatywnym bohaterem?

W poszukiwaniu źródeł problemu

W jednych publikacjach wmawia im się, że powodem otyłości jest „chemia” (słowo wytrych, które nic nie znaczy, człowiek to też fabryka biochemiczna), w innych, iż problemem jest GMO, w kolejnych, że „tłuszcze”, w innych „że złe nastawienie i brak akceptacji własnego ciała”, w kolejnych, że „cukier”, w kolejnych, że „pszenica”. Tylko niezmiernie mało jest tam twardych danych, faktów, badań – z reguły prace to domniemania, przypadki jednostkowe, zwykle nieistniejących ludzi (bez możliwości identyfikacji osoby) oraz zwykłe konfabulacje autorów.

W pierwszej części tekstu omówię aktywność hormonalną tkanki tłuszczowej oraz poświęcę więcej miejsca leptynie.

Otyłość to problem każdego, bo ty za to płacisz!

Co druga osoba twierdzi, iż ma genetycznie uwarunkowaną otyłość. Jednak bardzo często wybory żywieniowe tych ludzi są tak złe, iż zaszkodziłyby nawet skrajnie odtłuszczonym sportowcom. W pewnym nadmorskim hotelu w kolejce po ciastka, desery (galaretki, owoce) w większości ustawiały się osoby mające problem z nadwagą, niektóre wręcz otyłe.

Możesz w to wierzyć lub nie, ale większość podobnych ludzi twierdzi, iż „wcale dużo nie je” albo „że ma dietę”. Najprościej winę zrzucić na genetykę, społeczeństwo, wychowanie, ciążę (która była 10 lat temu), brak czasu, pracę itd. Tylko otyłość nie jest problemem jednostki, całe społeczeństwo płaci miliardy złotych rocznie, za leczenie, diagnostykę, operacje, rehabilitację, opiekę, leki itd. Z otyłością bezsprzecznie powiązano cukrzycę typu II, zespoły metaboliczne, choroby serca i układu krążenia, różnego rodzaju nowotwory (i wiele innych chorób).

Ile kosztuje otyłość?

Choroby układu krążenia generują w USA koszty szacowane na 316 miliardów dolarów rocznie, a otyłość generuje koszty szacowane na 148 miliardów dolarów rocznie. Ale to wcale nie koniec problemów. Politycy łatwo i szybko wydają pieniądze … publiczne, czyli „niczyje”. A to są miliardy złotych zabranych z naszych pieniędzy.

Kwotę długu publicznego oszacowano na 1039,4 mld zł na koniec grudnia 2017. „W 2016 roku „Rachunek od Państwa” na jednego mieszkańca wyniósł 20 214 zł i był o 2 196 zł wyższy niż 6 lat temu”, w tym szeroko rozumiana ochrona zdrowia stanowi jeden z największych wydatków w kwocie 2207 złotych (na każdego obywatela).

Czy lepiej „pompować” pieniądze w ludzi chorych na własne życzenie (większość przypadków otyłości wynika z niewłaściwej diety, trybu życia, braku ruchu)? Czy może lepiej byłoby je przeznaczyć na drogi, kolej, rozwój informatyczny czy edukację?

Programy, które nie działają

Niestety, w tej kwestii nic się nie zmienia, co pewien czas pojawiają się programy propagandowe typu 500+ (dajmy części ludzi 500+, zabierzmy dziesiątki miliardów złotych innym). Największym przykładem zalegalizowanej patologii jest czerpanie zysku przez państwo z alkoholu i wyrobów tytoniowych.

Z jednej strony zarabiamy kilkanaście mld złotych rocznie, z drugiej wydajemy drugie tyle na likwidację skutków stosowania alkoholu i nikotyny. Obecnie w wielu krajach wprowadzono dodatkowe podatki od wyrobów bogatych w cukier (np. Portugalia), cukier i/lub zamienniki (np. Francja) lub niezdrowego jedzenia (np. Węgry). Podobne rozwiązania są planowane w wielu innych krajach (np. w Wielkiej Brytanii).

Aktywność hormonalna tkanki tłuszczowej – jakie ma znaczenie?

Kiedyś myślano, iż tkanka tłuszczowa jest nieaktywna.

Okazało się, iż jej rola jest ogromna, wytwarzane są tam:

• estradiol, co wiadomo od lat 70’ XX wieku. Mechanizm: nasilone oddziaływanie kompleksu enzymatycznego CYP19; aromataza => spadek ilości testosteronu, retencja wody, odkładanie tłuszczu w kobiecych obszarach
• aldo keto reduktaza 1C – wskutek jej oddziaływania powstają - nieaktywne metabolity DHT (5α-androstane-3α and 17β-diol (3α-diol))
• kortyzol: „dodatkowo osoby otyłe lokalnie produkują więcej kortyzolu (w tkance trzewnej). U osób otyłych obserwuje się podwyższoną ekspresję 11b-HSD 1 i chociaż stężenia kortyzolu we krwi nie zawsze są podwyższone w porównaniu z osobami szczupłymi, to lokalne wytwarzanie hormonu jest zwiększone" => stan zapalny, rozpad mięśni
• wisfatyna => działanie prozapalne, powoduje ekspresję TNF-alfa i IL-1 (czynników zapalnych)
• czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa) => indukcja stanu zapalnego
• interleukina 6 (IL-6) => działanie pro i przeciwzapalne
• inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1) – w o wiele większym stężeniu występuje o osób otyłych, w porównaniu do szczupłych, największą aktywnością prozakrzepową można stwierdzić rano, gdy występują największe stężenia PAI-1. Wydzielanie PAI-1 stymuluje TNF-alfa oraz IL-1
• leptyna (o niej szeroko za chwilę)
• angiotensyna II => aldosteron => zatrzymywanie sodu => nadciśnienie tętnicze, a dodatkowo wzmożone ryzyko zakrzepicy tętniczej!
• hormon ekode => aldosteron => zatrzymywanie sodu => nadciśnienie tętnicze, a dodatkowo wzmożone ryzyko zakrzepicy tętniczej
• adiponektyna => ma działanie przeciwmiażdżycowe, przeciwcukrzycowe i przeciwzapalne. Obniżenie stężenia adiponektyny koreluje ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu metabolicznego, chorób sercowo-naczyniowych, miażdżycy i cukrzycy typu 2 oraz większą podatnością na urazy naczyniowe
• rezystyna => wykazuje wpływ na oporność insulinową; podawanie przeciwciał rezystyny spowodowało poprawę glikemii, poprzez wpływ na stężenie glukozy we krwi oraz poprawę działania insuliny!
• chemeryna
• omentyna
• waspina
• adipsyna
• apelina
• białko wiążące retinol 4

Jaką rolę pełni leptyna u człowieka?

Leptyna została odkryta dopiero w połowie lat 90’ XX wieku. Jest wytwarzana w białej tkance tłuszczowej. Wg różnych źródeł jej ekspresję stwierdza się w: żołądku, płucach, łożysku, mózgu, podwzgórzu, przysadce, mięśniach szkieletowych, gruczole sutkowym. Receptory dla leptyny […] występują w dużym stężeniu w podwzgórzu, jak również w płucach, jajniku, prostacie, jądrze, śledzionie, nadnerczach, trzustce, wątrobie i nerce. W mniejszym stężeniu jej receptory stwierdzano w wielu innych tkankach m.in. w adipocytach.

Jak to działa?

Leptynę klasyfikuje się jako substancję hamującą apetyt (podobnie jak noradrenalinę, serotoninę, cholecystokininę, GLP-1, peptyd YY, hormon stymulujący melanocyty α oraz peptyd pokrewny kokainie i amfetaminie - CART). Niezwykle rzadko pojawia się mutacja genu receptora leptyny, co powoduje nadmiernie objadanie się i ciężką otyłość (jednakże wiele innych, późniejszych badań pokazuje, iż nawet wysokie stężenia leptyny nie mają już dalszego wpływu na osoby o nieprawidłowej masie ciała).

Leptyna jest czynnikiem pro i przeciwzapalnym. Wykazuje podobieństwo do IL-6. Niestety, tam samo jak IL-6 znacznie utrudnia to jej klasyfikację. Leptyna wykazuje kolosalny wpływ na dziesiątki innych hormonów – m.in. bezpośrednio wpływa na produkcję estrogenów (estradiolu) i testosteronu, reguluje odczuwanie sytości i przyjmowanie pokarmów.

Testosteron i DHT wpływają hamująco na produkcję leptyny; leptyna wywiera wpływ na produkcję testosteronu. Wiąże się ją z chorobami stawów, gdyż niektórzy autorzy twierdzą, iż jest czynnikiem prozapalnym i ma znaczenie destrukcyjne przy zmianach w stawie kolanowym.

Tkanka tłuszczowa indukuje wytwarzanie m.in. czynników prozapalnych takich jak rezystyna oraz leptyna: „wszystkie tkanki stawowe (synovium, chrząstka, szpik, tkanka tłuszczowa) prawdopodobnie w różnym stopniu współuczestniczą w sieci cytokinowej i odpowiedzi zapalno-destrukcyjnej.”

„Leptyna ułatwia także aktywację makrofagów, neutrofilów, komórek dendrytycznych, NK i Th1. Jej istotną ekspresję stwierdzono w chrząstce oraz w osteofitach w ChZS. Wykazano korelację między jej stężeniem w płynie stawowym a nasileniem zmian destrukcyjnych w stawie kolanowym.” 

U ludzi wyższe stężenia leptyny odnotowuje się w nocy. Odpowiedź na posiłek, szczególnie bogaty w węglowodany, jest większa w nocy, niż w dzień (co nie powinno dziwić, gdyż z innych badań wiemy, iż oporność insulinowa jest najmniejsza rano, a największa wieczorem).

Co wpływa na wydzielanie leptyny? 

Co zwiększa wydzielanie leptyny?

• glikokortykosteroidy
• estrogeny
• cytokiny zapalne, TNF-alfa, interleukina 1 (IL-1), IL-6
• insulina
• nadmierny pobór pokarmów

Co ogranicza wydzielanie leptyny?

• androgeny (np. testosteron, DHT)
• hormony tarczycy
• obniżenie stężenia insuliny
• chłód
• post (powstrzymanie się od jedzenia)
• zwiększenie się ilości wewnątrzkomórkowego cAMP
• pobudzenie receptorów beta3-adrenergicznych
• ekspozycja na wolne kwasy tłuszczowe (WKT, FFA)

Jak widać, mamy tu do czynienia z paradoksem – androgeny hamują ekspresję leptyny, a przecież z testosteronu łatwo powstają estrogeny, (aromatyzacja) co sprzyja jej ekspresji.

Leptyna może hamować podaż pokarmu oraz zmniejszać ilość tkanki tłuszczowej, ale … sprawa jest znacznie bardziej skomplikowana, niż to się początkowo zdawało. Leptyna przestaje działać u osobników otyłych, u których jest jej dużo w krążeniu.

Odkryto zjawisko leptynooporności. Zapewne geneza oporności ogólnoustrojowej dotyczy w szczególności obszaru jądra podwzgórza. Wang i wsp. mają inną teorię, dotyczącą lokalnej oporności na leptynę, występującej w tkance tłuszczowej białej. Najprawdopodobniej leptyna ma również wpływ na kości. 

Wysoka podaż węglowodanów w posiłku i paradoks leptyny

W badaniach zaobserwowano, kompletnie różne reakcje organizmu w zależności od podaży węglowodanów, protein i tłuszczów w porcji. Jeden posiłek w większości składał się z polisacharydów: cukry proste i dwucukry stanowiły 42.3 g, polisacharydy 57.9 g. Protein było tylko 12 g (nazwijmy go „wysokowęglowodanowy”). Drugi zawierał 51.1 g węglowodanów + 12.6 g tłuszczu + 36 g protein („zróżnicowany”).

Wyniki pod względem wpływu na stężenie leptyny:

• Po posiłku wysoko węglowodanowym (450 kcal, 12 g protein, 100,5 g węglowodanów) poziom leptyny wzrósł dopiero po 240 minutach.
• Spadki stężenia leptyny obserwowano w 30, 60 i 120 minucie po posiłku wysoko węglowodanowym.
• Po posiłku mieszanym „zróżnicowanym” (51.1 g węglowodanów + 12.6 g tłuszczu + 36 g protein) już po 60 minutach obserwowano wzrost stężenia leptyny u badanych mężczyzn!

I znów paradoks! Powinno być odwrotnie – skoro insulina nasila wydzielanie leptyny – to po posiłku składającym się z węglowodanów i protein poziom leptyny powinien się zwiększyć już po 60 minutach (w 30, 60, 120 i 240 minucie po posiłku wysoko węglowodanowym obserwowano znaczne podwyższenie się insuliny we krwi). Tak się nie stało. Zapewne skrajnie duże ilości węglowodanów powodują ogromne zaburzenia metaboliczne. Ale to nie wszystko, takie objadanie się ma bolesne konsekwencje, jeśli chodzi o wykorzystanie wolnych kwasów tłuszczowych (co ma ogromne znaczenie dla redukcji podskórnej tkanki tłuszczowej).

Kolejne badania naukowe

Zgodnie z badaniami np. Chang LF i wsp. opublikowanymi pod koniec 2016 r. posiłek składający się ze 158 g węglowodanów, 16 g protein oraz 21 g tłuszczy powoduje supresję wykorzystania wolnych kwasów tłuszczowych na wiele godzin po posiłku (silną przez 120 minut). Tu było niemal identycznie.

Wyniki pod względem wpływu na utlenianie WKT:

• Utlenianie tłuszczy po porcji 100,5 g węglowodanów oraz 12 g protein spadło znacząco na kilka godzin (najsilniejsza supresja nastąpiła 3 h po posiłku).
• Nawet po 4 h utlenianie kwasów tłuszczowych nie wróciło do poziomu wyjściowego.
• Wpływ posiłku o zróżnicowanym składzie (51.1 g węglowodanów + 12.6 g tłuszczu + 36 g protein) – był znikomy pod względem utleniania kwasów tłuszczowych – supresja była mało znacząca i wyrażona tylko przez 120 minut.

Powyższe zjawisko tłumaczą stężenia insuliny we krwi badanych mężczyzn. Po ogromnej dawce węglowodanów i proteinach (które też nasilają wyrzut insuliny!) jej stężenie po 120 minutach od posiłku nadal wynosiło 80 jednostek. Po posiłku składającym się z 51.1 g węglowodanów + 12.6 g tłuszczu + 36 g protein stężenie insuliny w 120 minucie po posiłku było około dwa razy niższe.

Czy leptyna jest pozytywnym, czy negatywnym bohaterem?

Nie da się odpowiedzieć na to pytanie. Podobnie wiele osób obarcza winą za „tycie” węglowodany, insulinę czy „genetykę”. W normalnych okolicznościach zarówno insulina, jak i leptyna spełniają swoją funkcję, nie są szkodliwe dla zdrowia, ani estetyki sylwetki. Z reguły przejadanie się niezdrowymi pokarmami (złe nawyki żywieniowe), brak aktywności fizycznej, praca siedząca - prowadzą do złożonych powikłań metabolicznych – gdzie ani insulina (insulinooporność), ani leptyna (leptynooporność) nie mogą już pomóc. Wtedy ujawnia się ich ciemna strona.

Referencje:

• “The Economic Impact of Illicit Drug Use on American Society” https://www.justice.gov/archive/ndic/pubs44/44731/44731p.pdf
• http://www.dlugpubliczny.org.pl/rachunek-od-panstwa-2016/
• https://zdrowie.pap.pl/dieta/podatkami-w-nadwage-i-otylosc
• Iwona Sudoł-Szopińska, Ewa Kontny, Katarzyna Zaniewicz-Kaniewska, Włodzimierz Maśliński „Rola czynników zapalnych i tkanki tłuszczowej w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby zwyrodnieniowej stawów. Część I: Reumatoidalna tkanka tłuszczowa” http://jultrason.pl/uploads/dm_artykuly/6_sudol_j_ultrason_nr_53.pdf
• Ewa PAKLERSKA, Stanisław NIEMCZYK „Związek leptyny, hormonów anabolicznych, płciowych i kortyzolu w przewlekłej niewydolności nerek (PNN) http://wple.net/nefrologia/nef2010/2-2010/66-70.pdf
• Stanisław Niemczyk, Katarzyna Romejko-Ciepielewska, Longin Niemczyk „Zaburzenia funkcji hormonalnej tkanki tłuszczowej oraz zaburzenia w zakresie hormonów płciowych u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek” https://journals.viamedica.pl/endokrynologia_polska/article/viewFile/25124/19953
• „Układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) — nowe aspekty patogenetyczne i lecznicze Część I. Prorenina–renina i jej receptory, konwertaza 2 angiotensyny-1–10, angiotensyna-1–7 i jej receptor, trzewna tkanka tłuszczowa jako źródło syntezy ogniw układu RAA” http://czasopisma.viamedica.pl/nt/article/download/12491/10327
• „Angiotensyna II: czynnik ryzyka zakrzepicy tętniczej” http://ojs.kardiologiapolska.pl/kp/article/download/KP.2013.0072/7230
• „Tkanka tłuszczowa. Patofizjologia, rozmieszczenie, różnice płciowe oraz znaczenie w procesach zapalnych i nowotworowych.” http://czasopisma.viamedica.pl/ep/article/viewFile/25618/20441
• Nimrod A, Ryan KJ. Aromatization of androgens by human abdominal and breast fat tissue.
• Hyun-Ki Lee,1 Joo Kyung Lee “The Role of Androgen in the Adipose Tissue of Males” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3770848/
• Ruth B.S. Harris “Direct and Indirect Effects of Leptin on Adipocyte Metabolism” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3838442/
• Sopasakis VR, Sandqvist M, Gustafson B, Hammarstedt A, Schmelz M, Yang X, et al. High local concentrations and effects on differentiation implicate interleukin-6 as a paracrine regulator. Obes Res. 2004;12:454–460.
• 7. Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;280:E745–E751.
• Steppan CM1, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA. “The hormone resistin links obesity to diabetes”.
• Blouin K, Richard C, Bélanger C, Dupont P, Daris M, Laberge P, et al. Local androgen inactivation in abdominal visceral adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5944–5950.
• Blouin K, Richard C, Brochu G, Hould FS, Lebel S, Marceau S, et al. Androgen inactivation and steroid-converting enzyme expression in abdominal adipose tissue in men. J Endocrinol. 2006;191:637–649.
• Kumada A, Kihara S, Sumitsuji S i wsp. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 85–89.
• Paweł Bogdański, Monika Szulińska1, Joanna Dytfeld, Danuta Pupek-Musialik „Ocena stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu 1 u pacjentów z otyłością prostą” https://journals.viamedica.pl/eoizpm/article/download/25941/20751
• Gettys TW, Harkness PJ, Watson PM. The beta 3-adrenergic receptor inhibits insulin-stimulated leptin secretion from isolated rat adipocytes. Endocrinology. 1996;137:4054–4057.
• Boden G, Chen X, Mozzoli M, Ryan I. Effect of fasting on serum leptin in normal human subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3419–3423.
• Munzberg H, Flier JS, Bjorbaek C. Region-specific leptin resistance within the hypothalamus of diet-induced obese mice. Endocrinology. 2004;145:4880–4889
• Wang Z, Zhou YT, Kakuma T, Lee Y, Kalra SP, Kalra PS, Pan W, Unger RH. Leptin resistance of adipocytes in obesity: role of suppressors of cytokine signaling. Biochem Biophys Res Commun. 2000;277:20–26.
• E. Mutschler "Farmakologia i toksykologia", WYDANIE III 25.Błażej Męczekalski, Adam Czyżyk, Alina Warenik-Szymankiewicz „Rola genów w powstawaniu otyłości. Współczesne poglądy, patogeneza, aspekty kliniczne”.
• https://journals.viamedica.pl/eoizpm/article/view/26033
• Lin F. Chang, PhD, Shireene R. Vethakkan, MD, PhD, Kalanithi Nesaretnam, PhD, Thomas A.B. Sanders, PhD , Kim-Tiu Teng, PhD „Adverse effects on insulin secretion of replacing saturated fat with refined carbohydrate but not with monounsaturated fat: A randomized controlled trial in centrally obese subjects” http://www.lipidjournal.com/article/S1933-2874(16)30336-1/fulltext
• Magdalena Waszczeniuk, Edyta Adamska, Joanna Gościk, Agnieszka Nikołaju, Adam Krętowski, Maria Górska2, Lucyna Ostrowska „Ocena metabolicznych i hormonalnych następstw spożycia posiłków o różnej zawartości węglowodanów (badania wstępne)” https://journals.viamedica.pl/eoizpm/article/viewFile/25937/20747